馬小平，張 萍，楊麗南，宋小煒，阮一哲，段志強

木村病(Kimura disease, KD)是一種罕見的病因不明的慢性炎性疾病，以淋巴結(jié)、軟組織和唾液腺損害為主，也有諸多文獻(xiàn)報道累及腎臟[1-3]，其中約12%～16%的患者可出現(xiàn)蛋白尿，59%～78%患者表現(xiàn)為腎病綜合征[4]。 KD 累及腎臟時，可以表現(xiàn)為多種腎病病理類型，包括膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、微小病變型、局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎、IgA 腎病等。 單純的不伴發(fā)其他臟器損傷的KD 臨床表現(xiàn)以無痛性皮下結(jié)節(jié)為多數(shù)，多發(fā)生在耳后、頭頸部[5]，也有發(fā)生于眼附屬器、肘窩、胸壁、腹股溝、鼻腔等部位。KD 病程進(jìn)展緩慢， 伴隨有外周血嗜酸性粒細(xì)胞和血清IgE 升高。 KD 分布具有地域性，主要出現(xiàn)于亞洲，好發(fā)于亞洲中青年男性，歐洲也有少量報道。

1 木村病致腎功能損傷

木村病最早由我國學(xué)者金顯宅于1937 年報道[6]，最初命名為嗜酸性粒細(xì)胞增生性淋巴肉芽腫，后于1948 年由日本學(xué)者Kimura 等[7]詳細(xì)報道描述并命名為Kimura disease。木村病的病因國內(nèi)外文獻(xiàn)均暫無明確報道，但該病特異性地表現(xiàn)出外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE 水平升高， 這一點諸多文獻(xiàn)支持[8-11]。 Iwai 等大樣本研究更指出，引起KD高復(fù)發(fā)率的預(yù)后因素包括：外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高超過白細(xì)胞總數(shù)的50%、血清IgE 表達(dá)＞1000 U/ml 及唾液腺以外區(qū)域出現(xiàn)多個病灶。 病理學(xué)上，肉芽腫與周圍組織界限欠清，這一點也成為手術(shù)切除腫塊的瓶頸。 光鏡下可見毛細(xì)血管大量增生，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，故易致管壁增厚、甚至管腔阻塞。 大量的淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤內(nèi)皮，嗜酸性粒細(xì)胞密集形成局限性的“嗜酸性小膿腫”灶。值得指出的是，華西醫(yī)院腎內(nèi)科段睿等[3]指出，部分木村病雖累及腎臟，腎間質(zhì)卻很少出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，這一特點提示其腎損害可能并非嗜酸性粒細(xì)胞的直接浸潤所致，而與其他的免疫因素（如TNF、IF 等）參與相關(guān)。 筆者認(rèn)為，此發(fā)現(xiàn)提醒對木村病有興趣的學(xué)者從免疫相關(guān)分子角度切入主題， 進(jìn)一步研究木村病導(dǎo)致腎損傷的確切原因，這對治療木村病導(dǎo)致的腎損傷有相當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)意義。

2 預(yù)后

木村病屬于良性疾病，少有主流文獻(xiàn)報告該病有惡性增殖趨勢，但鄧維業(yè)等[12]報道，有1 例既往診斷為甲狀腺乳頭狀癌伴頸部淋巴結(jié)乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后4 個月發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，行病理活檢證實術(shù)后腫物為KD。故筆者認(rèn)為KD 是否有惡性轉(zhuǎn)化的可能，尚需要更多的研究證實。 同時，木村病雖為良性病變，但復(fù)發(fā)率高，可能與手術(shù)切除不徹底、皮質(zhì)醇治療周期不充分相關(guān)。

對于KD 高復(fù)發(fā)率的研究，國內(nèi)中山大學(xué)腫瘤中心鄧維葉等[12]開展了一項40 例木村病患者的回顧性分析，長期隨訪木村病術(shù)后病患， 將該40 例的手術(shù)切除腫物作病理活檢，并用Ki-67 行免疫組化，評估其在KD 組織的表達(dá)情況。結(jié)果顯示Ki-67 表達(dá)程度與KD 復(fù)發(fā)相關(guān)，復(fù)發(fā)的11 例中，除了1 例（9.1%）為低表達(dá)，其余10 例（90.9%）均為高表達(dá)。 而患者的年齡、性別、腫物個數(shù)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及主要腫塊的最大直徑均與Ki-67 表達(dá)無關(guān)聯(lián)（P ＞0.05）。單因素分析結(jié)果提示，Ki-67 表達(dá)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及主要腫塊的最大直徑對KD 患者的復(fù)發(fā)有影響（P ＜0.05），而年齡、性別、腫塊分布、個數(shù)及位置均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05）。 將單因素有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)納入Cox 模型行多因素分析，結(jié)果顯示Ki-67 表達(dá)及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)為影響復(fù)發(fā)的獨立因素。故筆者認(rèn)為，Ki-67 表達(dá)、腫塊最大直徑等因素，可用于初步判斷木村病患者的易復(fù)發(fā)傾向，為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)，可為患者制定個體化治療方案，以提高生活質(zhì)量，避免木村病繼發(fā)腎臟損傷。

3 鑒別診斷

值得一提的是，木村病的診斷極易與血管樣增生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（ALHE）混淆，可能造成對體表有包塊且嗜酸性粒細(xì)胞增多的病患的誤診。 上世紀(jì)60 年代，首先報道ALHE 的Wells 等[13]認(rèn)為，該病與KD 是同一種疾病的不同階段，且KD 是ALHE 的后期階段，后期一些研究也認(rèn)同該觀點。但目前國內(nèi)外主流觀點[3，11]都否定了兩者是同一種疾病的看法， 故筆者認(rèn)為應(yīng)嚴(yán)格鑒別兩者。 ALHE病理表現(xiàn)出血管增生明顯，厚壁血管，伴內(nèi)皮細(xì)胞多形性，嗜酸性膿腫少見； 而木村病病理表現(xiàn)為增生血管常為薄壁，少有內(nèi)皮細(xì)胞的改變，嗜酸性膿腫多見。 ALHE 雖也有頜面頭頸腫塊等相似點，但ALHE 目前尚無引起腎功損傷的報道。同時，ALHE 多發(fā)生于西方，東方亞裔少見，我國罕有報道[14]。在臨床上，由于兩者表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)特異性并不高，故確診及鑒別仍要以病理活檢為金標(biāo)準(zhǔn)。

4 治療

對于本病的治療，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的主流有效的治療方式包括有小劑量放射治療、手術(shù)切除、激素免疫治療等。由于該病散發(fā)、罕見、無大樣本分析、合并腎損傷病例更少等原因，首選治療目前各文獻(xiàn)尚未統(tǒng)一。對于單發(fā)腫塊，腫塊體積小，病變局限，保守治療繼發(fā)腎損傷效果不佳者，手術(shù)治療首選[5，11]，具有治療周期短、治療效果確切、病理診斷明確等優(yōu)點，筆者也贊同此觀點。 但手術(shù)切除存在易復(fù)發(fā)特點，可能是因術(shù)中腫物界限不清，切除范圍過于局限造成。對于全身多發(fā)包塊、合并腎損傷患者，Othman 等[15]主張初始給予較大劑量皮質(zhì)類固醇治療， 穩(wěn)定后緩慢減量，可有效控制病情，可聯(lián)用環(huán)孢素降低復(fù)發(fā)率。 2015 年4 月上海同濟醫(yī)學(xué)院的Yu 等[16]對1 例45 歲木村病合并腎損傷男性患者使用糖皮質(zhì)激素治療。 該患者右上臂查見一4 cm×5 cm 包塊，肌酐212 μmol/L，電解質(zhì)水平正常，血清白蛋白水平較低(28 g/L)，甘油三酯水平高(3.2 mmol/L)，24 h 尿蛋白定量為3.5 g/d，血白細(xì)胞8.3×106/L，嗜酸性粒細(xì)胞比例高(42% )，血紅蛋白(136 g/L)，IgE (17 100 IU/ml)。給予強的松口服，30 mg/d， 療程4 個月。 用藥3 個月后，IgE 水平和嗜酸性粒細(xì)胞比降至正常水平，蛋白尿消失；4個月后，腫大的淋巴結(jié)明顯減小。 4 個月后強的松劑量降至7.5 mg/d，療程7 個月，后隨訪1 年，無復(fù)發(fā)。 筆者認(rèn)為該病例治療對木村病合并腎損傷患者的激素治療很有指導(dǎo)意義。 對手術(shù)、類固醇治療無效的復(fù)發(fā)腫塊、界限不清的多發(fā)腫塊，主張放射治療，程茂杰等[17]認(rèn)為，局部放療效果優(yōu)于類固醇治療，且副作用小，縮小瘤體70%以上即可達(dá)到治療效果。 但放射療法對兒童、孕婦患者的適用性有待探討。

2008 年Sun 等[18]報道：應(yīng)用小劑量的伊馬替尼，具有緩解嗜酸性粒細(xì)胞增多，選擇性阻斷酪氨酸蛋白激酶的作用，從而治療KD。 2014 年Nonaka 等[19]進(jìn)行了一項試驗研究， 對3 例木村病患者應(yīng)用免疫療法， 即予以抗IgE 抗體——奧馬佐單抗治療，結(jié)果腫物明顯縮小，外周血嗜酸性粒細(xì)胞減少。目前伊馬替尼用于治療KD 正廣泛被國內(nèi)外學(xué)者接受，前景可觀，但國內(nèi)尚缺乏多中心的大樣本隨機對照研究來證實該方法對亞裔患者的有效性。

綜上，木村病是一類罕見淋巴組織增生性慢性炎癥性疾病，以淋巴節(jié)及唾液腺受累最常見，其合并腎損傷這一特點值得廣大臨床醫(yī)生警惕。 病因?qū)W尚不明確，診斷上表現(xiàn)出局部腫塊、 嗜酸性粒細(xì)胞增多及IgE 水平上升的特點，明確診斷需要病理學(xué)支持。治療上既往包括手術(shù)切除、小劑量放療、糖皮質(zhì)激素免疫療法等，效果確切，但近幾年也有伊馬替尼、奧馬佐單抗等新的治療理念的提出。 尚未解決的方面包括明確的病因?qū)W、特效標(biāo)準(zhǔn)療法、繼發(fā)損傷的預(yù)防措施等問題，這一系列尚未明確的領(lǐng)域有待國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步研究證實。

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