蘇玥輝，王建六

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先天性凝血因子Ⅶ缺乏癥合并宮內(nèi)占位一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘇玥輝，王建六

凝血因子Ⅶ(FⅦ)參與外源性凝血途徑，是外源性凝血途徑的重要啟動因子之一。先天性FⅦ缺乏癥是一種罕見的常染色體不完全隱性遺傳性疾病。本文報道了1例先天性FⅦ缺乏癥合并宮內(nèi)占位患者的臨床診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討該類疾病的診斷、治療及預(yù)后。

因子Ⅶ；出血性障礙；宮內(nèi)占位性病變

蘇玥輝，王建六.先天性凝血因子Ⅶ缺乏癥合并宮內(nèi)占位一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(13)：1598-1600.[www.chinagp.net]

Su YH,Wang JL.Congenital coagulation factor Ⅶ deficiency complicated by space occupying lesions of the uterus:one case report and literature view[J].Chinese General Practice，2015，18(13)：1598-1600.

凝血因子Ⅶ(FⅦ)是外源性凝血途徑的重要啟動因子之一，在凝血的起始步驟中發(fā)揮著重要作用。先天性FⅦ缺乏癥是一種臨床上罕見的常染色體不完全隱性遺傳性疾病，與FⅦ基因缺陷有關(guān)，男女均可發(fā)病。1951年，Alexander首次報告了該病，并指出約有18%患者的患病原因與近親婚配有關(guān)，總發(fā)病率約為1/500 000[1]。本文報道了1例先天性FⅦ缺乏癥合并宮內(nèi)占位患者的臨床診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為該類疾病的進(jìn)一步研究提供參考。

1 病例簡介

表1 患者凝血分析和FⅦ活性檢測結(jié)果

注：PT=凝血酶原時間，PTA=凝血酶原活動度，INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，APTT=活化部分凝血活酶時間，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，TT=凝血酶時間，F(xiàn)Ⅶ=凝血因子Ⅶ;-代表未檢測該項目

2 討論

FⅦ是凝血過程中的重要啟動因子，在凝血瀑布中扮演著重要角色，可與組織因子(TF)結(jié)合啟動外源性凝血過程。TF是內(nèi)皮組織中的跨膜蛋白，血管損傷時TF暴露于血液中，與血液循環(huán)中的FⅦ結(jié)合，在活化的凝血因子Ⅸ(FⅨa)、活化的凝血因子Ⅹ(FⅩa)、活化的凝血因子Ⅻ(FⅫa)、凝血酶及纖維溶酶的輔助下活化，形成FⅦ復(fù)合物(TF:FⅦa)[2-3]。該復(fù)合物是凝血因子Ⅸ(FⅨ)和凝血因子Ⅹ(FⅩ)轉(zhuǎn)變?yōu)镕Ⅹa和FⅫa，形成凝血過程的增幅反饋[2-5]。先天性FⅦ缺乏癥是一種十分罕見的常染色體不完全隱性遺傳性疾病，卻是最常見的隱性遺傳凝血性疾病[6-8]。癥狀出現(xiàn)一般在新生兒期或嬰兒期，也可推遲至青春期，表現(xiàn)為不同程度的自發(fā)性出血(皮膚黏膜出血、鼻出血等)，女性可表現(xiàn)為月經(jīng)期大量出血。實驗室檢查凝血系統(tǒng)和血小板正常，PT延長。我國先天性FⅦ缺乏癥由王鴻利等在1981年首次報道，至今國內(nèi)有報道的患者數(shù)僅為數(shù)10例[1]。

FⅦ基因位于第13號染色體長臂(13q34)，在FⅩ基因上游2.8 kb的位置，基因全長12 850 bp，mRNA長3 141 bp，cDNA長2 462 bp，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成[9]。先天性FⅦ缺乏癥與FⅦ基因缺陷有關(guān)，據(jù)2001年FⅦ基因數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，在238例先天性FⅦ缺乏癥患者中有130多種FⅦ基因突變，包括點突變、位點缺失、無義突變、移碼突變及復(fù)雜的基因重組等[10]。2009年，Herrmann等[11]對700多例先天性FⅦ缺乏癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重出血癥狀的患者均為純合子或復(fù)合雜合子突變。純合性和復(fù)合雜合性FⅦ基因突變的胞嘧啶(FⅦ：C)一般為1%～5%，臨床上可出現(xiàn)較重的類似嚴(yán)重血友病的出血癥狀；而單一雜合性突變的FⅦ：C≥30%，臨床上幾乎無癥狀；一些特殊位點的雜合突變也可表現(xiàn)出輕、中度出血癥狀[12]。

FⅦ缺乏時可引起PT改變，而活化部分凝血活酶時間(APTT)無改變。先天性FⅦ缺乏癥的臨床表現(xiàn)包括多種出血癥狀，但出血癥狀的嚴(yán)重程度與血液中FⅦ水平相關(guān)性不高，故患者出血癥狀很難預(yù)測。癥狀較重的患者自發(fā)性出血癥狀出現(xiàn)較早，包括嚴(yán)重的顱內(nèi)出血、消化道出血及關(guān)節(jié)腔出血等；癥狀較輕的患者主要表現(xiàn)為牙齦出血、肌肉出血、鼻出血及皮下淤血等；極少數(shù)患者也可表現(xiàn)為血栓形成[13-14]。

維生素K對先天性FⅦ缺乏癥的治療無效，既往輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物的治療方法各有優(yōu)缺點：新鮮冰凍血漿價格便宜，容易獲取，但療效欠佳；凝血酶原復(fù)合物可能會造成維生素K依賴、凝血因子增多，甚至?xí)纬裳?。目前，臨床上多采用替代治療，一種制劑為血漿提取FⅦ濃縮液，該制劑造價高昂且有感染血液傳播疾病的風(fēng)險；另一種制劑為基因重組活化FⅦ(rFⅦa)，該制劑價格相對低廉且療效較好，是治療先天性FⅦ缺乏癥的首選藥物，一般出血癥狀的常規(guī)使用劑量為20 μg/kg，2～3次/周，直至出血停止[15]。

本例患者平素?zé)o出血癥狀，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增大，貧血癥狀持續(xù)存在。平素除間斷口服鐵劑外，無其他糾正FⅦ缺乏的藥物使用，F(xiàn)Ⅶ水平持續(xù)較低，提示FⅦ缺乏時癥狀與FⅦ水平無明顯相關(guān)性。宮腔鏡檢查為侵入性操作，手術(shù)過程中可能會損傷子宮內(nèi)血管。本例患者的術(shù)前各項指標(biāo)提示，若患者出現(xiàn)組織損傷有可能會導(dǎo)致不可控制的致死性出血，因此患者的圍術(shù)期替代治療和出血管理應(yīng)謹(jǐn)慎處理。本例患者在進(jìn)行擇期手術(shù)前，應(yīng)先進(jìn)行FⅦ替代治療，定期復(fù)查患者FⅦ水平和凝血分析，將各項指標(biāo)控制在安全水平后再考慮手術(shù)。術(shù)中應(yīng)準(zhǔn)備相關(guān)凝血因子和血液制品，告知患者及其家屬病情的嚴(yán)重情況，并與血庫、手術(shù)室等相關(guān)科室做好溝通。

目前，先天性FⅦ缺乏癥患者的圍術(shù)期用藥劑量尚沒有明確的國際標(biāo)準(zhǔn)。FⅦ的t1/2為4～6 h，F(xiàn)Ⅶ水平為參考值的16%～42%時無出血癥狀。一般情況下，擬行手術(shù)患者血液中FⅦ：C<10%時，需采用替代治療[16]。Mariani等[17]總結(jié)了相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)，rFⅦa的推薦劑量為15～30 g/kg，1次/(4～12) h，直至患者病情穩(wěn)定。Lapecorella等[18]對1例腎移植患者的圍術(shù)期用藥進(jìn)行了記錄：術(shù)前15 min，給予患者rFⅦa 30 μg/kg(患者體質(zhì)量80 kg，總用藥量為2.4 mg)；1 h后，用藥量為22.5 μg/kg(總用藥量為1.8 mg)；4 h后，用藥量為15 μg/kg(總用藥量為1.2 mg)；之后分別于8 h、18 h、24 h及30 h給予患者總用藥量2.4 mg、2.4 mg、1.8 mg及1.8 mg治療；36 h后，給予患者1.2 mg/6 h，直到96 h；之后給予患者1.2 mg/次，2次/d，共6 d。rFⅦa的平均使用劑量為17 μg/kg，患者情況良好。Mariani等[19]對41例手術(shù)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者FⅦ:C≤20%時，應(yīng)使用最低劑量(13 μg/kg)替代治療。Tran等[20]對10例FⅦ缺乏癥患者進(jìn)行25次手術(shù)(包括13次大手術(shù)和12次小手術(shù))，術(shù)中和術(shù)后持續(xù)給予患者rFⅦa替代治療，發(fā)現(xiàn)這種持續(xù)的治療方案可以使藥物使用量減少70%～90%?？梢?，不同手術(shù)應(yīng)根據(jù)患者具體情況，選用不同劑量。Shirasawa等[21]報道了1例58歲女性先天性FⅦ缺乏癥患者行子宮和雙側(cè)附件切除術(shù)后的rFⅦa替代治療過程：(1)術(shù)前30 min靜脈注射rFⅦa 1 mg(18.9 μg/kg)，20 min后測PT為9.6 s，屬參考范圍，可行手術(shù)治療；(2)手術(shù)過程順利，術(shù)中出血約342 ml；(3)術(shù)后靜脈注射相同劑量rFⅦa；(4)術(shù)后24 h內(nèi)，注射rFⅦa 1次/4 h；(5)術(shù)后24 h～48 h，注射rFⅦa 1次/6 h；(6)術(shù)后第3天起，注射rFⅦa 1次/12 h；(7)患者恢復(fù)良好，出院后無出血和血栓癥狀發(fā)生。先天性FⅦ缺乏癥在臨床上比較少見，目前僅有30～40例術(shù)前使用rFⅦa的報道[18,22]，婦產(chǎn)科領(lǐng)域的該類報道就更加少見[23]，因此進(jìn)行rFⅦa替代治療適宜方案的大規(guī)模研究十分困難。此外，先天性FⅦ缺乏癥的非替代治療(如基因治療、肝移植)也已經(jīng)進(jìn)入了試驗階段。Acquazzino等[24]采用肝移植對1例17個月的先天性FⅦ缺乏癥患兒進(jìn)行治療，該患兒有癲癇、抽搐及腦積水等嚴(yán)重顱內(nèi)出血癥狀，術(shù)前曾持續(xù)采用rFⅦa替代治療，術(shù)后恢復(fù)較好，隨訪1年預(yù)后良好。

總之，先天性FⅦ缺乏癥是罕見的常染色體不完全隱性遺傳性疾病，出血癥狀嚴(yán)重程度較難預(yù)測，臨床上不易診斷和預(yù)防，臨床治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，故關(guān)于該病的進(jìn)一步研究十分必要。

[1]鄧家棟，楊崇禮，楊天楹，等.臨床血液學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2001：1414.

[2]Dahlb?ck B.Blood coagulation[J].Lancet,2000,355(9215):1627-1632.

[3]Golino P.The inhibitors of the tissue factor:factor Ⅶ pathway[J].Thrombosis Research,2002,106(3):V257-265.

[4]Rao LV,Rapaport SI.Activation of factor Ⅶ bound to tissue factor:a key early step in the tissue factor pathway of blood coagulation[J].Proc Natl Acad Sci USA,1988,85(18):6687-6691.

[5]Ingerslev J,Kristensen HL.Clinical picture and treatment strategies in factor Ⅶ deficiency[J].Haemophilia,1998,4(4):689-696.

[6]Hunault M,Bauer KA.Recombinant factor Ⅶa for the treatment of congenital factor Ⅶ deficiency[J].Semin Thromb Hemost,2000,26(4):401-405.

[7]Mariani G,Hermann FH,Dolce A,et al.Clinical phenotypes and factor Ⅶ genotype in congenital factor Ⅶ deficiency[J].Thromb Haemost,2005,93(3):481-487.

[8]Mariani G,Bernardi F.Factor Ⅶ deficiency[J].Semin Thromb Hemost,2009,35(4):400-406.

[9]Tan J,Li H.Research progress in inherited coagulation factor Ⅶ deficiency[J].Medical Recapitulate,2010,16(22):3373.(in Chinese) 覃駿，李紅.遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(22)：3373.[10]McVey JH,Boswell E,Mumford AD,et al.Factor Ⅶ deficiency and the FⅦ mutation database[J].Human Mutation,2001,17(1):3-17.

[11]Herrmann FH,Wulff K,Auerswald G,et al.Factor Ⅶ deficiency:clinical manifestation of 717 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 7 gene[J].Haemophilia,2009,15(1):267-280.

[12]Herrmann FH,Wulff K,Auberger K,et al.Molecular biology and clinical manifestation of hereditary factor Ⅶ deficiency[J].Semin Thromb Hemost,2000,26(4):393-400.

[13]Arellano-Rodrigo E,Gironella M,Nicolau I,et al.Clinical management of thrombosis in inherited factor Ⅶ deficiency[J].Thromb Haemost,2009,101(2):402-404.

[14]Marty S,Barro C,Chatelain B,et al.The paradoxical association between inherited factor Ⅶ deficiency and venous thrombosis[J].Haemophilia,2008,14(3):564-570.

[15]Lapecorella M,Mariani G.Factor Ⅶ deficiency defining the clinical picture and optimizing therapeutic options[J].Haemophilia,2008,14(6):1170-1175.

[16]Benlakhal F,Muar T，Schved JF，el al.A retrospective analysis of 157 surgical procedures performed without replacement therapy in 83 unrelated factor VII-deficient patients[J].J Thromb Haemost，2011，9(6)：1149-1156.

[17]Mariani G,Konkle BA,Ingerslev J.Congenital factor Ⅶ deficiency:therapy with recombinant activated factor Ⅶ-a critical appraisal[J].Haemophilia,2006,12(1):19-27.

[18]Lapecorella M,Napolitano M,Lucchesi A,et al.Management of kidney transplantation in a factor Ⅶ-deficient patient:case report[J].Transplantation proceedings,2012,44(7):2033-2035.

[19]Mariani G,Dolce A,Batorova A,et al.Recombinant,activated factor Ⅶ for surgery in factor Ⅶ deficiency:a prospective evaluation-the surgical STER[J].British Journal of Haematology,2010,152(3):340-346.

[20]Tran HT,Tjonnfjord GE,Paus A,et al.rFⅦa administered by continuous infusion during surgery in patients with severe congenital FⅦ deficiency[J].Haemophilia,2011,17(5):764-770.

[21]Shirasawa H,Yoshioka T,Sawada K,et al.Repeated recombinant activated factor Ⅶ administration in a patient with congenital factor Ⅶ deficiency undergoing modified radical hysterectomy:a case report[J].Haemophilia,2014,20(1):101-103.

[22]Brenner B,Wiis J.Experience with recombinant-activated factor Ⅶ in 30 patients with congenital factor Ⅶ deficiency[J].Hematology,2007,12(1):55-62.

[23]Phillips LE,McLintock C,Pollock W,et al.Recombinant activated factor Ⅶ in obstetric hemorrhage:experiences from the Australian and New Zealand Haemostasis Registry[J].Anesth Analg,2009,109(6):1908-1915.

[24]Acquazzino MA,Rush ET,Quiros Tejeira RE,et al.Liver transplant for congenital factor Ⅶ deficiency[J].Pediatr Blood Cancer,2014,61(10):1886-1887.

修回日期：2015-03-24)

(本文編輯：王鳳微)

Congenital Coagulation Factor Ⅶ Deficiency Complicated by Space Occupying Lesions of the Uterus:One Case Report and Literature View

SUYue-hui,WANGJian-liu.

GynecologyDepartment,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

Coagulation factor Ⅶ(FⅦ) is an important promoter for extrinsic coagulation pathway.Congenital FⅦ deficiency is a rare autosomal recessive disorder.A case of congenital coagulation FⅦ deficiency complicated by space occupying lesion of the uterus was reported.The clinical diagnosis and treatment of the case were reported,and relevant literature view was also made.The diagnosis,treatment and prognosis of the disease were investigated.

Factor Ⅶ;Hemorrhagic disorder;Space occupying lesions of the uterus

450052 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科(蘇玥輝)；北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科(王建六)

蘇玥輝，450052 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科；

E-mail：syhhappy@126.com

R 544

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.13.030

2015-01-03；