文 磊，張建偉，李博一，陳 楠

（昆明市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 云南 昆明 昆明 650011）

近年，越來越多的研究證實(shí)2 型糖尿病是一種慢性低度炎癥狀態(tài)的學(xué)說，且大量臨床流行病學(xué)調(diào)查也進(jìn)一步證實(shí)了多種炎癥因子可以預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生[1，2]。亦有試驗(yàn)證明抗炎治療可明顯改善2 型糖尿病患者糖代謝的異常。為此，我們于2013 年6 月—2014 年1 月在我院32 例T2DM患者，30 例糖耐量減低（IGT）患者進(jìn)行超敏CRP測(cè)定，并用二甲雙胍干預(yù)治療，且測(cè)定治療后各組hs-CRP 水平，探討其臨床意義。

資料與方法 選擇在我院門診及住院患者62例，男30 例、女32 例，年 齡(51．25±8．14)歲，根據(jù)1999 年WHO 制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為2 組：IGT 組30 例，F(xiàn)BG<7.0 mmol／L，OGTT 2 h PG 7.8－11.1 mmol／L；2 型糖尿病(T2DM)組32 例，F(xiàn)PG ≥7.0 mmol／L 和(或)OGTT 2h PG ≥11.1 mmol／L。所有研究對(duì)象均排除明確的糖尿病大血管病變及糖尿病微血管病變，如：微量蛋白尿、氮質(zhì)血癥等糖尿病腎病或眼底熒光造影確診糖尿病視網(wǎng)膜病變等，所有研究對(duì)象排除高血壓、高脂血癥、肥胖(BMI<25 kg／m2)，除外感染性疾病、免疫性疾病，惡性腫瘤。近期3 個(gè)月內(nèi)無創(chuàng)傷、手術(shù)史，無激素替代療法史。

方 法：所有患者未服用過阿司匹林、他汀類調(diào)脂藥、羅格列酮及其他口服降糖藥及胰島素治療。受試者于清晨空腹采靜脈血，分別檢測(cè)血漿CRP 表達(dá)（采用免疫透射比濁法，空腹血糖（FBG）空腹胰島素（FINS）總膽固醇（TC）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）甘油三脂酯（TG）糖化血紅蛋白（HbA1C）。并采用自我平衡模型分析法（HOMA）計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島素敏感指數(shù)（IAI），HOMA-IR=【空腹胰島素（FINS）×FBG】/22.5；IAI=1/（FINS×FBG）。頸動(dòng)脈IMT 測(cè)定：采用Acuson128xp110 彩色超聲診斷儀，選擇頻率為7.0MHz，探頭掃描受試者雙側(cè)頸動(dòng)脈，患者仰臥，肩部墊高，頸后仰，頭稍轉(zhuǎn)向?qū)?cè)，從鎖骨上窩起逐漸上移，于前側(cè)、側(cè)頸部2 個(gè)方向行縱切掃描，可觀察到頸總動(dòng)脈、交叉部、部分頸內(nèi)外動(dòng)脈。IMT 定義為腔-內(nèi)膜交接面至外膜上層之間的距離。每個(gè)方向的縱切掃描測(cè)量3 個(gè)點(diǎn)的IMT：交叉點(diǎn)最厚為1 個(gè)點(diǎn)、向下1cm 為1 個(gè)點(diǎn)、向下2cm為1 個(gè)點(diǎn)，雙側(cè)頸動(dòng)脈共測(cè)12 個(gè)點(diǎn)，取最大值，即最大IMT。且所有患者服用二甲雙胍每次0．5 g，3 次／d，服用二甲雙胍前后均進(jìn)行飲食控制和適當(dāng)鍛煉指導(dǎo)，服藥8 周后再用同樣方法采血檢查上述指標(biāo)。

結(jié) 果 從表1-3 可見治療前（1）2 組對(duì)象年齡、性別、吸煙狀況、BMI 及HDL-C 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（2）T2DM 組TC、LDL-C與IGT 組差異有顯著性意義（P<0.05）。T2DM 組HbA1C、OGTT2hGlu 較IGT 組顯著升高（P<0.01）；IGT 組HBCI 較T2DM 組顯著升高（P<0.01）。

（3）2 組間血清超敏CRP 水平比較 表3 顯示治療前，T2DM 組與IGT 組比較，T2DM 組CRP明顯升高。

表1 各組基本特征

表1 各組基本特征

男/女（例） 年齡（歲） 吸煙（%） 病程（年） BMI SBP（mm Hg）IGT 組（n=33） 13/20 56.75±7.36 12.12 2.10±1.912)3) 23.8±2.13 135.58±9.062)C 組（n=50） 22/28 56.80±8.74 10.00 4.65±3.52 23.8±1.21 132.70±8.781)

表2 各組血脂比較

表3 各組血糖及C 反應(yīng)蛋白比較

注：與B 組比較，1）P＜0.01；與C 組比較，2）P＜0.01；3）P＜0.05；與A 組比較，4）P＜0.01。1mmHg=0.133kPa。

表4 2組患者二甲雙胍治療前后各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比

表4 2組患者二甲雙胍治療前后各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比

組別 n 2hPBG(mmol/L) CRP（mg/L） HOMA–IR IAI IMT IGT 組 30 治療前 8.93±1.25 5.95±0.79 2.10±1.10 -4.38±4.10治療后 8.01±1.33 5.85±0.72 1.90±1.13 -4.40±4.08 T2DM 32 治療前 9.13±1.20 5.79±0.92 2.20±1.00 -4.42±4.20治療后 6.07±0.72 4.99±0.88 1.69±0.97 -3.40±4.00

二、 IGT 組與T2DM 組治療前后比較 二甲雙胍治療后兩組2hPBG，F(xiàn)BG，HbA1c，CRP，HOMA-IR 均降低，IAI 回升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；TC、HDL-C 較治療前無明顯改善（P＞0.05）；BMI、TG 較治療前有明顯改善（P<0.05）。

三、 相關(guān)分析 （1）hs-CRP 與BMI(r=0.188、0．326，P<0.05)，2hPG（P<0.01)、HOMAIR(P<0.01)、 頸 動(dòng) 脈 最 大IMT(P<0.01)，HbA1C(P<0.01)，F(xiàn)BG(P<0.01)，TC(P<0.01)，DBP(P<0.01)呈正相關(guān)；而與ISI、HBCI 呈負(fù)相關(guān)。（2）對(duì)影響CRP 的多種因素進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示CRP 變化與BMI(β=0.314，P<0.01)，HOMA-IR(β=0.612，P<0.01)、2hPG(β=0.578，P< 0.01)、IMT（β=0 .458，P< 0.01 ）有線性回歸關(guān)系，其中HOMA-IR 對(duì)CRP 的影響最大。

討 論 T2DM 是當(dāng)今嚴(yán)重影響人類生命健康的疾病之一。T2DM 的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年的研究提出，DM 是一種亞臨床炎癥性疾病，大量研究表明CRP 與T2DM 的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)［3］。本研究結(jié)果顯示，T2DM 組CRP 水平較IGT 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示CRP 在IGT 的發(fā)展為T2DM 的進(jìn)程中可能具有一定的作用。IGT 組的ISI、HBCI 較T2DM 組差異有顯著性意義（P<0.01），反映T2DM 患者存在明顯胰島B 細(xì)胞功能減退及胰島素抵抗。CRP 與ISI 呈負(fù)相關(guān)，提示CRP 的增高可能參與了胰島素抵抗和胰島功能減退的發(fā)生發(fā)展。本研究表明，二甲雙胍治療8 周后2 組患者血清HS—CRP 水平顯著降低，差異顯著(P<0.01)，提示二甲雙胍具有抗炎作用。二甲雙胍抗炎機(jī)制可能與下列作用有關(guān)：(1)抑制炎癥因子的形成：降低血漿纖溶酶原激活物抑制物一1、CRP 的水平，減少氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Isoda 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠抑制核因子活性，進(jìn)而抑制炎癥因子的形成。(2)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑[5]：AMPK 的激活可通過抑制NF-κβ 的抑制蛋白激酶（IKKα 和IKKβ）的活性及抑制Iκβα 的磷酸化降解作用，減輕脂多糖誘導(dǎo)的NF-κβ 活性抑制轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）[調(diào)節(jié)TNF-α，IL-1β，IL-6，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），IL-8，IL-12，粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的表達(dá)]的核轉(zhuǎn)位而發(fā)揮抗炎作用。（3）改善胰島素抵抗：胰島素抵抗參與了糖尿病的慢性炎癥過程，二甲雙胍通過降低體重間接改善胰島素抵抗外，本身有直接的胰島素增敏作用[6]。(4)降低炎癥標(biāo)志物CRP 濃度：CRP 可誘導(dǎo)TNF-α 釋放并激活NF-κβ，從而引起多種炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和炎癥介質(zhì)釋放而發(fā)揮致炎作用[7]。（5）抗氧化作用[8]:氧化應(yīng)激可使單核細(xì)胞產(chǎn)生的活化氧簇（ROS）增多，促進(jìn)NF-κβ 活性增強(qiáng)。

綜上所述，2 型糖尿病患者處于長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)，而作為急性炎癥時(shí)相最敏感的蛋白指標(biāo)之一，CRP 可能不但參與了T2DM 的發(fā)生發(fā)展，且與胰島素抵抗密切相關(guān)，是聯(lián)系胰島素抵抗、T2DM 的重要因素。而二甲雙胍既有降血糖又有抗炎作用，通過其對(duì)炎癥的干預(yù)治療，可阻止糖尿病患者的病情發(fā)展及血管并發(fā)癥的發(fā)生，發(fā)展。

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