曾　皓　呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(330006)

重視重度急性胰腺炎腸功能障礙的防治

曾皓呂農(nóng)華*

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(330006)

重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是臨床常見的急危重癥，其特點(diǎn)為起病急、進(jìn)展快、病死率高。雖然近年來重癥醫(yī)學(xué)和微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展使SAP的救治成功率有所提高，但SAP的病死率仍居高不下，尤其是在繼發(fā)胰腺壞死組織感染時(shí)，其病死率可高達(dá)40%[1]。腸黏膜屏障功能障礙和腸源性細(xì)菌易位是導(dǎo)致胰腺壞死組織和胰周積液感染的主要原因[2]。因此重視SAP腸功能障礙的防治，對(duì)減少胰腺壞死組織感染、降低病死率具有重要意義。

一、SAP腸功能障礙發(fā)生的主要機(jī)制

1. 腸黏膜屏障功能破壞：SAP發(fā)病時(shí)有大量體液丟失在第三間隙，全身有效循環(huán)血容量急劇下降。缺血缺氧可導(dǎo)致腸黏膜上皮水腫、細(xì)胞間緊密連接斷裂和上皮細(xì)胞從腸絨毛頂端脫落、細(xì)胞凋亡明顯增加，削弱了腸道機(jī)械屏障功能；恢復(fù)血供和氧供后，又常合并缺血-再灌注損傷；而大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，如血小板活化因子(PAF)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、一氧化氮(NO)、白細(xì)胞介素(IL)等，可進(jìn)一步加重腸黏膜屏障功能障礙。

2. 腸道微生態(tài)紊亂：腸道為人體內(nèi)最大的儲(chǔ)菌庫，腸道菌群主要由雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌構(gòu)成。其中益生菌可與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成一道天然的生物屏障。SAP時(shí)由于腸道機(jī)械屏障功能障礙、免疫功能損害、抗菌藥物的使用、炎癥反應(yīng)、抑酸藥的使用等原因，易發(fā)生腸道微生態(tài)紊亂、細(xì)菌易位并感染。致病菌感染的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生細(xì)菌蛋白酶，后者不僅損壞腸上皮細(xì)胞微絨毛膜蛋白，還可損壞腸上皮細(xì)胞的絨毛，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙。而腸黏膜屏障功能損壞后，又可使定植于其上的益生菌減少，從而促進(jìn)細(xì)菌易位，進(jìn)一步破壞腸道生物屏障。

3. 胃腸動(dòng)力障礙：腸蠕動(dòng)起相當(dāng)于腸道“清道夫”的作用，促進(jìn)腸道清除細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)，保護(hù)腸黏膜。SAP患者常伴有腸蠕動(dòng)障礙或麻痹性腸梗阻，而腸梗阻時(shí)的腸道被認(rèn)為是“未被引流的膿腫”，極易引起細(xì)菌繁殖和毒素吸收。胃和腸道膨脹、蠕動(dòng)消失，不但影響胃腸壁的血液循環(huán)，而且可使其運(yùn)動(dòng)功能更加難以恢復(fù)，加重胃腸道麻痹、水腫，造成胃腸道黏膜血流低灌注，并進(jìn)一步導(dǎo)致腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群的過度生長(zhǎng)，抑制有益菌群的生長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者總體和局部結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間均明顯延長(zhǎng)[3]。胃泌素、胃動(dòng)素、膽囊收縮素、血管活性腸肽等是與胃腸動(dòng)力密切相關(guān)的胃腸激素。胃泌素是由17個(gè)氨基酸組成的多肽，可刺激胃酸和胰液的分泌，同時(shí)對(duì)胃腸道黏膜有營養(yǎng)作用。此外，膽囊收縮素、血管活性腸肽、P 物質(zhì)、內(nèi)皮素等胃腸肽均參與了胃腸道功能的調(diào)節(jié)。SAP時(shí)，胃動(dòng)素和膽囊收縮素水平下降，血管活性腸肽水平則明顯增高；胃腸激素水平的變化可導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙，損傷腸道平滑肌的收縮力，從而影響腸道動(dòng)力。

4. 腸道免疫功能障礙：SAP時(shí)，腸道相關(guān)淋巴組織血供減少，導(dǎo)致其特異性與非特異性免疫功能受損，特別是腸黏膜產(chǎn)生分泌型IgA(sIgA )的能力下降，導(dǎo)致細(xì)菌清除能力降低，細(xì)菌過度繁殖、易位。

以上多種因素共同作用損傷腸道功能，導(dǎo)致SAP時(shí)腸道細(xì)菌易位和內(nèi)毒素產(chǎn)生增多，造成嚴(yán)重的感染，并促使全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflam-matory response syndrome, SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)的發(fā)生。腸道功能是SAP預(yù)后的“晴雨表”，可通過觀察腸道功能變化推測(cè)疾病的發(fā)展和預(yù)后。

二、SAP腸功能障礙的防治

1. 早期液體復(fù)蘇：腸黏膜具有高代謝和絨毛微血管結(jié)構(gòu)的特性，對(duì)灌注不足特別敏感。腸黏膜血供和氧供不足是損傷腸黏膜屏障最主要的因素。因此，為恢復(fù)腸道屏障功能，首先應(yīng)及時(shí)糾正血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，恢復(fù)腸黏膜血流灌注，減輕缺血-再灌注損傷。需要注意的是，腸黏膜血液循環(huán)的恢復(fù)滯后于全身循環(huán)的恢復(fù)，患者復(fù)蘇后應(yīng)努力維持循環(huán)、呼吸的長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定。但不恰當(dāng)?shù)捏w液復(fù)蘇往往會(huì)加重腸道損傷：若輸注速度過快，可在短時(shí)間內(nèi)造成稀釋性低蛋白血癥，降低血漿膠體滲透壓和晶體滲透壓。同時(shí)，毛細(xì)血管滲漏的持續(xù)存在，使大量輸入的液體滲出到組織間隙，引起間質(zhì)性肺水腫和腸黏膜水腫，甚至發(fā)展為MODS。故現(xiàn)階段對(duì)于重癥患者液體復(fù)蘇的共識(shí)是：6 h內(nèi)的早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy, EGDT)；而后期需實(shí)行限制輸液策略，目標(biāo)是液體負(fù)平衡。

2. 早期腸內(nèi)營養(yǎng)：由于腸黏膜細(xì)胞具有與食糜相接觸才能增殖、修復(fù)、生長(zhǎng)的特點(diǎn)，及早恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)是維護(hù)腸黏膜屏障功能的另一個(gè)重要措施。黎介壽[4]指出，危重癥患者在接受醫(yī)療處理24~48 h 后，呼吸、循環(huán)紊亂已得到基本糾正，內(nèi)環(huán)境已進(jìn)入較穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，應(yīng)給予腸內(nèi)營養(yǎng)。對(duì)于營養(yǎng)給予途徑，研究表明經(jīng)鼻空腸管給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)因基本不增加胰腺分泌，已成為SAP腸內(nèi)營養(yǎng)的主要途徑。近期有研究[5]報(bào)道，SAP患者對(duì)鼻胃管營養(yǎng)也可以耐受。筆者的觀點(diǎn)是SAP患者在選擇鼻胃管營養(yǎng)時(shí)需排除胃排空障礙或流出道梗阻。

3. 減少腹腔內(nèi)容物：大多數(shù)SAP患者合并腹內(nèi)壓增高，其原因與胰源性腹水和腸功能障礙有關(guān)。腹腔內(nèi)壓急劇增高至一定程度則可出現(xiàn)繼發(fā)性心、肺、腎等器官功能不全。由于橫膈上抬致胸腔壓力上升，中心靜脈壓升高，靜脈回流和心排量下降，導(dǎo)致心動(dòng)過速直至血壓下降；呼吸功能不全最早表現(xiàn)為呼吸急促、PaO2下降，后期出現(xiàn)PaCO2升高，是胸腔壓力上升、肺順應(yīng)性下降以及機(jī)械通氣不能提供足夠的肺泡通氣量所致，而急性呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)為以肺彌散障礙為特征的Ⅰ型呼吸功能衰竭，PaO2和PaCO2均下降。腎功能不全的特點(diǎn)是少尿或無尿，進(jìn)一步導(dǎo)致大量液體潴留、嚴(yán)重的液體正平衡。而以上情況均會(huì)加重腸黏膜缺血、缺氧、胃腸黏膜水腫，進(jìn)而加重腸功能障礙。故對(duì)于合并有腹腔高壓，腹腔和腹膜后明顯液體積聚者可行微創(chuàng)引流減少腹腔內(nèi)容物，以期降低腹腔壓力。

4. 腹腔感染的處理：感染和敗血癥，尤其是腹腔感染對(duì)腸道功能的影響是毋庸置疑的。SAP合并腹腔感染的治療已從既往首選外科手術(shù)治療發(fā)展到目前的首選在B超或CT影像學(xué)引導(dǎo)下行經(jīng)皮腹腔/腹膜后穿刺置管引流或經(jīng)胃穿刺置管引流；后期如有需要，可行內(nèi)鏡下經(jīng)胃或經(jīng)皮清創(chuàng)以及經(jīng)外科微創(chuàng)或手術(shù)清創(chuàng)[6]。對(duì)于胃腸道功能長(zhǎng)期未能恢復(fù)的患者，首先應(yīng)考慮腹腔感染是否得到控制。

5. 益生菌的應(yīng)用：益生菌作為腸內(nèi)營養(yǎng)的輔助用藥，被寄予較高的期望并受到廣泛關(guān)注，特定的益生菌能夠改善腸道微生態(tài)，抑制細(xì)菌過度生長(zhǎng)，減少腸源性細(xì)菌易位，降低臨床感染的發(fā)生率。由于益生菌治療SAP腸源性細(xì)菌易位的研究結(jié)果報(bào)道不一，因此我國新近修訂的“中國急性胰腺炎診治指南(2013)”未明確推薦使用益生菌[7]。

6. 中藥的應(yīng)用：臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，應(yīng)用中醫(yī)藥對(duì)防治SAP腸功能障礙有較好的療效。如大黃能明顯提高患者胃和直腸黏膜內(nèi)pH值，改善胃腸道黏膜內(nèi)血流灌注和微循環(huán)，可抑制細(xì)菌在腸黏膜上皮細(xì)胞表面的繁殖，加固腸黏膜上皮細(xì)胞表面的黏液屏障，抑制腸道內(nèi)細(xì)菌易位，阻止腸道內(nèi)毒素侵入系統(tǒng)循環(huán)。芒硝可使腸內(nèi)滲透壓升高，吸引水分進(jìn)入腸道，還可刺激腸道蠕動(dòng)。筆者予SAP患者早期常規(guī)使用大黃和芒硝(口服)、皮硝腹部外敷和大黃水灌腸，可有效恢復(fù)腸道蠕動(dòng)功能，減輕腸屏障功能的損害，從而減少感染的發(fā)生。

7. 動(dòng)力藥物的選用：對(duì)于腸麻痹、胃潴留患者，可視情況給予胃腸動(dòng)力藥。紅霉素能激活胃動(dòng)素受體，引發(fā)消化間期移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(migrating motility complex, MMC)Ⅲ期活動(dòng)，加速胃排空和營養(yǎng)物質(zhì)的傳輸速率。甲氧氯普胺可阻斷胃腸多巴胺受體，松弛幽門和十二指腸，加強(qiáng)胃和上段小腸運(yùn)動(dòng)。新斯的明能抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)，使乙酰膽堿(Ach)堆積，擬膽堿作用對(duì)胃腸道平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用。與此同時(shí)，應(yīng)盡可能減少使用可損傷胃腸動(dòng)力的藥物(如兒茶酚胺、阿片類藥物)：兒茶酚胺可激活β-腎上腺素受體、抑制Ach的釋放，減慢胃排空、減緩胃竇收縮、延長(zhǎng)小腸傳輸時(shí)間；阿片類藥物能抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改變神經(jīng)元興奮性，從而降低胃腸道運(yùn)動(dòng)功能和自主性；鎮(zhèn)靜類藥物可抑制Ach介導(dǎo)的收縮活性，減少胃腸道平滑肌的收縮。在此需特別強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于正在使用呼吸機(jī)輔助呼吸的患者，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估病情，是否需行氣管切開盡量遵循“能不切，盡量不切；遲早要切，不如早切”的原則，以減少鎮(zhèn)靜類藥物的使用以及肺部感染。

目前國內(nèi)外尚缺乏早期診斷腸功能障礙的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在新修訂的“2012版急性胰腺炎分類——亞特蘭大國際共識(shí)分類和定義修訂”[8]中，腸功能衰竭并未被納入改良Marshall器官衰竭評(píng)估體系中。為此，腸功能障礙的評(píng)價(jià)和診斷還有待于進(jìn)一步的研究和臨床探索。

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(2015-01-03收稿)

·特約文稿·

摘要重度急性胰腺炎(SAP)是臨床常見的急危重癥，尤其是在繼發(fā)胰腺壞死組織感染時(shí)，其病死率可高達(dá)40%。腸黏膜屏障功能障礙和腸源性細(xì)菌易位是引起胰腺壞死組織和胰周積液感染、促使全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生的主要原因。由于腸道功能多樣，難以歸納總結(jié)，且目前缺乏特異的、客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，故腸功能障礙并未被納入“2012版急性胰腺炎分類——亞特蘭大國際共識(shí)分類和定義修訂”的改良Marshall器官衰竭評(píng)估體系中。臨床工作中重視SAP腸功能障礙的防治，是減少胰腺壞死組織感染，防止MODS發(fā)生、發(fā)展，降低SAP病死率的關(guān)鍵。本文對(duì)SAP腸功能障礙的發(fā)生機(jī)制及其防治作一闡述。

關(guān)鍵詞重度急性胰腺炎；腸功能障礙；腸黏膜屏障；一級(jí)預(yù)防；治療

Pay Emphasis to Prevention and Treatment of Intestinal Dysfunction in Severe Acute PancreatitisZENGHao,LüNonghua.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang(330006)

Correspondence to: Lü Nonghua, Email: lunonghua@163.com

AbstractSevere acute pancreatitis (SAP), especially with secondary infection of pancreatic necrotic tissue, is clinically a very severe and critical condition. The mortality rate can be as high as 40%. Intestinal barrier dysfunction and translocation of enteric bacteria contribute to the infection of pancreatic necrotic tissue and peripancreatic accumulated fluid, promote systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Because there is no specific and objective assessment criteria for intestinal function and the function is diversity, intestinal dysfunction is not included in the modified Marshall organ dysfunction scoring system in 2012 revision of the Atlanta International Consensus on Classification and Definitions of Acute Pancreatitis. Paying emphasis to prevention and treatment of intestinal dysfunction may reduce the infection of pancreatic necrotic tissue, preventing the progress of MODS and reducing the mortality rate of SAP. This article reviewed the pathogenic mechanism as well as prevention and treatment of intestinal dysfunction in SAP.

Key wordsSevere Acute Pancreatitis;Intestinal Dysfunction;Intestinal Mucosal Barrier;Primary Prevention;Therapy

通信作者*本文，Email: lunonghua@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.03.001