池肇春

中國海洋大學(xué)藥學(xué)院附屬醫(yī)院 青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科(266071)

腸道菌群參與宿主的營養(yǎng)吸收、生長發(fā)育、能量代謝、防御等多種生理過程，正常腸道菌群通過其生物拮抗作用和免疫調(diào)節(jié)功能構(gòu)成宿主的生物防線，其失衡可能與腸內(nèi)、腸外多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［1］。早在20世紀(jì)80年代即已提出腸道菌群生態(tài)失衡可能與腸易激綜合征(IBS)的發(fā)生有關(guān)，近年來越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群生態(tài)失衡是IBS發(fā)病的重要原因之一，表現(xiàn)為乳酸菌、雙歧桿菌、產(chǎn)丁酸鹽類細(xì)菌比率降低，梭狀桿菌、鏈球菌、克雷白桿菌、產(chǎn)7α脫羥酶類細(xì)菌比率增高，引起腸黏膜屏障功能障礙和免疫異常，與其他因素如精神心理因素、內(nèi)臟高敏感等共同作用，引發(fā)IBS癥狀。本文就腸道菌群生態(tài)失衡與IBS的關(guān)系以及相關(guān)治療進(jìn)展作一綜述。

一、腸道菌群生態(tài)失衡與IBS癥狀

IBS時，腸道微生態(tài)系統(tǒng)處于有害菌增加、有益菌減少的失衡狀態(tài)，雙歧桿菌數(shù)量明顯減少且定植力降低。腸道菌群生態(tài)失衡導(dǎo)致腸屏障功能完整性喪失，引起腹痛、腹部不適、腸鳴等癥狀［2］。確定有無腸屏障功能障礙非常重要，可提示疾病嚴(yán)重程度，并為治療提供依據(jù)。孔令尚等［3］報道24 h尿腸脂肪酸結(jié)合蛋白(IFABP)總量＞17.12 ng和(或)血漿內(nèi)毒素＞8.0 pg/mL提示可能存在腸屏障功能障礙。

35%的IBS患者腸道內(nèi)存在產(chǎn)甲烷菌，這些患者一般有便秘癥狀。Attaluri等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，慢傳輸型便秘患者的甲烷短桿菌檢出率顯著高于正常傳輸型便秘患者和對照者(75%對44%和28%);在非IBS慢性便秘患者中，產(chǎn)甲烷菌可改變結(jié)腸傳輸，但與糞便性狀無關(guān)。甲烷短桿菌與IBS癥狀的關(guān)系有待深入研究。

二、腸道菌群生態(tài)失衡參與IBS發(fā)生的可能機(jī)制

1.小腸細(xì)菌過度生長(SIBO):腸道菌群改變?nèi)鏢IBO可能在IBS的發(fā)生中起病原菌的作用。正常小腸內(nèi)需氧菌或兼性厭氧菌包括鏈球菌、乳酸菌、葡萄球菌、腸桿菌等小于104CFU/mL，SIBO時上消化道吸出液細(xì)菌數(shù)大于105CFU/mL。由于檢測方法不同，判斷標(biāo)準(zhǔn)亦不統(tǒng)一，各研究報道的SIBO發(fā)生率差異較大。對上消化道吸出液行細(xì)菌培養(yǎng)，IBS患者的SIBO陽性率為4% ～78%，對照組為1% ～40%［5］。葡萄糖氫呼氣試驗(GHBT)對SIBO診斷性能差，可致SIBO發(fā)生率偏低。有報道稱白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-1RA)基因多態(tài)性與IBS患者的SIBO有關(guān)，IL-1α和-1β水平增高者可伴有SIBO，IL-1β水平增高者主要表現(xiàn)為腹脹和糞便松散(Bristol 6型)［6］。有研究者比較了不同類型IBS的SIBO發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)便秘型IBS(IBS-C)SIBO發(fā)生率高于腹瀉型IBS(IBS-D)，不同類型IBS患者的奶、肉、水果、蔬菜、糖果和咖啡攝入量與SIBO無相關(guān)性［7］。

2.腸道感覺-運(yùn)動功能和免疫活性改變:宿主與腸道菌群間平衡的破壞可引起黏膜免疫系統(tǒng)改變，其表現(xiàn)可從顯性炎癥如克羅恩病至無組織損傷的低度炎癥如IBS。實驗研究證實菌群破壞可引起腸道感覺-運(yùn)動功能和免疫活性改變。感染、飲食改變或藥物引起低度炎癥和慢性腸功能障礙，導(dǎo)致腸道共生菌棲息地生理學(xué)不穩(wěn)定，是慢性生態(tài)失衡的發(fā)生基礎(chǔ)。動物模型研究顯示腸道菌群改變可影響行為，而腸功能障礙和行為改變正是許多IBS患者的特征［8］。

3.感染后IBS(PI-IBS):部分急性腸道感染緩解后會發(fā)生慢性或持續(xù)性胃腸功能異常，即PI-IBS。急性胃腸炎患者1年內(nèi)發(fā)生IBS的相對危險性是正常人的12倍。腸黏膜細(xì)胞組成改變(腸嗜鉻細(xì)胞、黏膜固有層T細(xì)胞等)、促炎/抗炎細(xì)胞因子失衡和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是PI-IBS的可能發(fā)病機(jī)制［9］。Wang等［10］以旋毛蟲感染制作 PI-IBS 小鼠模型，感染8周后予益生菌雙歧桿菌、乳酸菌、鏈球菌治療，結(jié)果顯示模型小鼠內(nèi)臟敏感性、平滑肌收縮反應(yīng)和腸黏膜通透性降低，促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-17表達(dá)受抑，緊密連接蛋白claudin-1(閉合蛋白1)、occludin(咬合蛋白)表達(dá)上調(diào)，3種益生菌聯(lián)用上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)和抑制IL-17表達(dá)的效果優(yōu)于單一益生菌，表明以益生菌恢復(fù)腸道菌群正常比率可減輕內(nèi)臟高敏感、恢復(fù)腸屏障功能，并間接證實腸道菌群生態(tài)失衡在IBS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

空腸彎曲桿菌感染是引起胃腸炎和PI-IBS的常見原因，但細(xì)胞因子在其中的作用、感染對腸道菌群的影響以及胃腸炎高發(fā)地區(qū)的IBS患病率并不高等問題仍有待探討。Sung等［11］將實驗大鼠分為幼年+成年重復(fù)灌胃組(J+/A+)和成年單次灌胃組(J-/A+)，予108CFU空腸彎曲桿菌灌胃，研究結(jié)果顯示空腸彎曲桿菌感染能導(dǎo)致包括甲烷短桿菌在內(nèi)的小腸菌群長期改變，黏膜防御因子表達(dá)隨感染次數(shù)增加而上調(diào)，但與SIBO和IBS癥狀無關(guān)。

三、腸道菌群與IBS的治療

1.益生菌治療:菌群失調(diào)有兩種情況，一是細(xì)菌種類齊全但比率失衡，二是某些益生菌缺失。前者無需補(bǔ)充益生菌，而應(yīng)保證益生菌所需的營養(yǎng)供給，使菌群重新達(dá)到平衡;后者則應(yīng)補(bǔ)充缺失的益生菌，以保持菌群平衡。

益生菌具有恢復(fù)腸道菌群生態(tài)平衡的作用，并可改變緊密連接蛋白的表達(dá)和再分布，通過降低腸黏膜通透性限制有害分子自腸腔吸收，許多研究表明益生菌是先天免疫的第一道防線，通過分泌各種因子影響上皮細(xì)胞對腸腔內(nèi)刺激的炎癥反應(yīng)，減輕黏膜炎癥，同時通過影響?zhàn)つす逃袑覶細(xì)胞改善獲得性免疫［12-13］。除阻止病原菌對腸上皮的黏附和侵襲外，益生菌還可上調(diào)黏蛋白2(MUC2)和抗菌肽基因表達(dá)。益生菌的代謝相關(guān)作用包括產(chǎn)生短鏈脂肪酸，可影響腸上皮細(xì)胞代謝、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡?；谏鲜鲎饔?，益生菌可用于治療包括IBS、炎癥性腸病、急性胃腸炎在內(nèi)的多種胃腸道疾?。?4-15］。

目前關(guān)于益生菌制劑對IBS的治療作用尚存在爭議。Ki Cha等［16］的研究中，50例IBS-D患者隨機(jī)接受益生菌合劑或安慰劑治療8周，結(jié)果顯示在10周觀察期中，治療組總體IBS癥狀完全緩解者的比率始終高于安慰劑組，全程應(yīng)答率(10次觀察中至少5次為完全緩解)亦顯著高于安慰劑組(48%對12%，P=0.01)，糞便性狀改善明顯，生活質(zhì)量亦有改善趨勢，其作用機(jī)制與穩(wěn)定腸道菌群有關(guān)。國內(nèi)對益生菌制劑的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，且缺乏相關(guān)大樣本隨機(jī)雙盲對照研究，因此對益生菌對腸道菌群的作用難以得出明確結(jié)論，但一般認(rèn)為其可有效減輕IBS癥狀。

2.抗菌藥物治療:目前觀點認(rèn)為SIBO與IBS的關(guān)系最為密切，因此提出抗菌藥物可用于IBS的治療［17］。利福昔明(rifaximin)為非吸收性利福霉素衍生物，是目前研究較多且療效較好的抗菌藥物，臨床研究證實其對IBS癥狀有明顯緩解作用。Pistiki等［18］的研究顯示，567例 IBS患者中有117例診斷為SIBO并分離出170種需氧菌，32μg/mL利福昔明在體外可抑制85.4%的大腸桿菌、43.6%的克雷白桿菌、34.8%的腸桿菌、54.5%的其他腸桿菌、82.6%的非腸桿菌革蘭陰性菌、100%的糞腸球菌和100%的金黃色葡萄球菌，提示利福昔明對與SIBO有關(guān)的特定小腸細(xì)菌具有抗菌作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)利福昔明可改變回腸菌群，使乳酸菌占優(yōu)勢，進(jìn)而抑制腸黏膜炎癥，預(yù)防慢性心理應(yīng)激誘發(fā)的內(nèi)臟痛覺過敏，提示其治療IBS的作用機(jī)制可能為改變腸道菌群比率以及預(yù)防應(yīng)激引起的腸道炎癥和內(nèi)臟高敏感［19］。利福昔明很少引起耐藥，可顯著改善IBS癥狀，是治療IBS有效且安全的抗菌藥物［20-21］。

3.糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT):FMT系指將供者的糞便菌群移入患者腸道內(nèi)，重建腸道微生態(tài)系統(tǒng)，促進(jìn)有益菌生長，抑制或殺滅耐藥菌株和致病菌株，從而達(dá)到治療目的。移植途徑包括鼻胃管、鼻空腸管、內(nèi)鏡途徑等，以結(jié)腸鏡途徑效果最佳。2013年，美國FDA首次將糞便作為藥用，并將FMT寫入臨床指南。目前FMT已用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、炎癥性腸病、IBS、慢性便秘以及各種非胃腸道疾病［22］，療效肯定且安全、無不良反應(yīng)。今后應(yīng)對糞便的收集和制備、治療適應(yīng)證、治療劑量(容積)、治療后監(jiān)測等作進(jìn)一步深入研究［23-24］，使之能更有效地治療IBS。

四、結(jié)語

IBS是臨床上最常見的功能性胃腸病，一般成人發(fā)病率為10%～20%，呈世界流行。IBS的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明了，可能與多種因素有關(guān)。近年提出的腸道菌群生態(tài)失衡與IBS相關(guān)得到了實驗室和臨床證據(jù)的支持，其中以SIBO與IBS的關(guān)系最為密切。然而，關(guān)于腸道菌群與IBS關(guān)系的研究報道雖多，但仍缺乏細(xì)菌學(xué)、流行病學(xué)、診斷學(xué)方面的系統(tǒng)研究。在治療方面，現(xiàn)一致認(rèn)為抗菌藥物可使多數(shù)IBS患者的癥狀得以減輕，生活質(zhì)量得到提高，但藥物的選擇、劑量、療程、組合等仍需大樣本隨機(jī)雙盲對照研究加以驗證。今后應(yīng)開展病原學(xué)、細(xì)菌學(xué)、流行病學(xué)、消化病學(xué)、精神心理學(xué)等多學(xué)科協(xié)作研究，闡明IBS的病因和發(fā)病機(jī)制，建立可靠的防治方案，以減少IBS對人類健康的威脅。

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