林育紅，車(chē)向前，馬菲菲

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸與變態(tài)反應(yīng)疾病診治中心，遼寧沈陽(yáng) 110016

藥物熱是因使用藥物而引起并隨著藥物的停用而終止的發(fā)熱反應(yīng)，是藥物的不良反應(yīng)之一，占所有住院患者藥物不良反應(yīng)的0.01% ～5.00%［1］。國(guó)外文獻(xiàn)表明［2］，至少81種不同的藥物會(huì)引起發(fā)熱。常見(jiàn)的藥物分為4種，包括抗生素、抗驚厥藥、抗心律失常藥及其他心臟病用藥［3］、中藥注射劑等。其中，以抗生素所致的藥物熱為最常見(jiàn)?，F(xiàn)收集2010年1月至2013年12月沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸與變態(tài)反應(yīng)疾病診治中心收治的符合藥物熱診斷標(biāo)準(zhǔn)的32例患者臨床資料，對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 對(duì)2010年1月至2013年12月在我科住院期間靜脈應(yīng)用抗生素后出現(xiàn)藥物熱的32例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男性14例，女性18例，年齡22～82歲。

1.2 方法與內(nèi)容 (1)原發(fā)病;(2)靜脈應(yīng)用抗生素與發(fā)熱的因果關(guān)系及其評(píng)價(jià)［4］:①用藥與發(fā)熱的時(shí)間關(guān)系;②發(fā)熱情況:包括熱型、最高體溫及伴隨癥狀等;③發(fā)熱時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果;④停藥后發(fā)熱是否減輕或消失;⑤發(fā)熱是否可用原發(fā)病、并發(fā)癥或其他因素來(lái)解釋。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)原有發(fā)熱者應(yīng)用抗生素后體溫下降，繼續(xù)用藥體溫再次升高;(2)原有發(fā)熱者應(yīng)用抗生素后感染癥狀及一般情況好轉(zhuǎn)，但體溫反較用藥前更高，不能用原有的感染來(lái)解釋;(3)非發(fā)熱患者用藥后出現(xiàn)發(fā)熱，不能用原發(fā)感染來(lái)解釋;(4)有上述任何一項(xiàng)，停用可疑藥物后體溫逐漸下降者;(5)經(jīng)體格檢查、生化及微生物學(xué)檢查無(wú)其他發(fā)熱原因可循;(6)無(wú)其他可導(dǎo)致發(fā)熱的基礎(chǔ)疾病;(7)體溫正常后至少72 h未再出現(xiàn)發(fā)熱;(8)排除其他引起發(fā)熱的原因［5］。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)病及用藥情況 32例患者中，支氣管擴(kuò)張合并感染18例，重癥社區(qū)獲得性肺炎5例，肺膿腫5例，院內(nèi)獲得性肺炎4例。藥物:哌拉西林鈉他唑巴坦鈉13例，替考拉寧10例，頭孢哌酮舒巴坦4例，頭孢吡肟3例，亞胺培南西司他丁2例。

2.2 臨床表現(xiàn) 原有發(fā)熱者用藥后體溫較前更高者8例(25.0%)，原有發(fā)熱，經(jīng)過(guò)治療體溫曾一度降至正常后再次出現(xiàn)發(fā)熱者16例(50.0%)，原無(wú)發(fā)熱者用藥后出現(xiàn)發(fā)熱者8例(25.0%)。發(fā)熱均在用藥7～10 d后出現(xiàn)。熱型多因應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥的干擾而不固定，其中低熱9例(28.1%)，中等程度發(fā)熱16例(50.0%)，高熱7例(21.9%)，體溫最高可達(dá)40.2℃。

2.3 輔助檢查 白細(xì)胞增高者8例(25%)，白細(xì)胞正常者14例(43.7%)，白細(xì)胞下降者10例(31.3%);嗜酸性粒細(xì)胞增高者12例(37.5%);肝功能異常者14例(43.8%);乳酸脫氫酶增高者10例(31.3%)。C反應(yīng)蛋白正常者22例(68.7%)，輕度升高者10例(31.3%)。均未出現(xiàn)皮疹。

2.4 處理措施 初步確診藥物熱者，停用可疑抗生素，密切觀察體溫變化，適量補(bǔ)液促進(jìn)藥物代謝，出現(xiàn)肝功能異常者給予保肝治療。停藥1 d體溫正常者20例(62.5%)，停藥2～3 d體溫正常者7例(21.9%)，停藥5～7 d體溫正常者5例(15.6%)。

3 討論

絕大多數(shù)抗生素可致藥物熱，尤其是β內(nèi)酰胺類(lèi)［6］。藥物熱可呈現(xiàn)稽留熱、弛張熱、間歇熱及不規(guī)則熱，其中以不規(guī)則熱為最多見(jiàn)。解熱鎮(zhèn)痛藥的使用及物理降溫的干預(yù)會(huì)干擾發(fā)熱的自然過(guò)程［7］，中等程度的發(fā)熱最為常見(jiàn)［8］。本研究中約50%為中等程度的發(fā)熱。約74%的藥物熱多在用藥后10 d內(nèi)出現(xiàn)，在部分患者，可延遲到數(shù)月之后［7］。藥物熱很少出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，患者的一般情況尚好，與熱度不成比例。但可出現(xiàn)相對(duì)緩脈，需注意排除竇房結(jié)功能異常及某些影響心率的藥物干擾［8］。

某些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常可能對(duì)藥物熱的診斷有提示作用，因其變異性很大，必須結(jié)合臨床表現(xiàn)及用藥史?；?yàn)結(jié)果正常并不能排除藥物熱的診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查的異常包括白細(xì)胞增高伴或不伴核左移，嗜酸性粒細(xì)胞增加，血沉輕度增快，肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，但不超過(guò)正常值上限的2倍，乳酸脫氫酶增高。本研究中大部分患者均符合上述特點(diǎn)。

藥物熱的診斷困難，必須在詳細(xì)復(fù)習(xí)病史、用藥史、必要的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查之后謹(jǐn)慎作出診斷，停藥后退熱是診斷的關(guān)鍵。本研究中84.4%的患者在停藥后1～3 d體溫恢復(fù)正常，但15.6%的患者需停藥5～7 d體溫才能恢復(fù)正常，尤其是用藥時(shí)間久的患者，這可能與藥物在體內(nèi)代謝需要一定的時(shí)間及變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。在停用抗生素后需密切觀察體溫、原有感染癥狀及體征的變化，同時(shí)定期復(fù)查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白。如果體溫逐漸下降，發(fā)熱時(shí)間逐漸縮短，血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例及C反應(yīng)蛋白無(wú)明顯增高，就不能輕易否定藥物熱的診斷。

當(dāng)有感染征象存在時(shí)，藥物熱的診斷更加困難。因?yàn)闊o(wú)論是原有發(fā)熱的患者體溫持續(xù)不降，還是在治療的過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱，都會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)師認(rèn)為是其治療失敗。因此，極有可能頻繁地更換抗菌藥物，導(dǎo)致抗感染藥物的過(guò)度使用，增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生［7］。有報(bào)道稱(chēng)，約1.3%不明原因的發(fā)熱可能是藥物熱所引起的［9-10］。因此，對(duì)于不明原因的發(fā)熱應(yīng)考慮藥物熱的可能［7］;尤其當(dāng)其他感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)而仍然持續(xù)發(fā)熱時(shí)，更需提高警惕。下述幾點(diǎn)可能提示藥物熱的診斷:(1)抗生素的治療不能使體溫降至正常;(2)發(fā)熱與C反應(yīng)蛋白之間無(wú)相關(guān)性;(3)除發(fā)熱癥狀外，原有感染癥狀好轉(zhuǎn)，輔助檢查未發(fā)現(xiàn)其他部位感染的征象;(4)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性;(5)患者一般狀況良好，心率增快與發(fā)熱間不匹配，即呈現(xiàn)相對(duì)緩脈。

藥物熱的治療關(guān)鍵是停用所有可疑的藥物，在仍需要繼續(xù)治療的情況下，盡可能選擇化學(xué)成分不同的其他藥物作為替代治療［11］。但某些情況下可能無(wú)替代藥物，尤其是針對(duì)高度耐藥菌株治療的藥物，可能需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥，同時(shí)在心功能狀態(tài)允許的情況下，適量補(bǔ)液，促進(jìn)藥物的代謝及排出。

藥物熱的診斷費(fèi)時(shí)費(fèi)力。用藥時(shí)間越長(zhǎng)，誘發(fā)藥物熱的可能性越大。因此，臨床醫(yī)師要時(shí)刻注意藥物熱的可能，嚴(yán)格掌握用藥指征。須待感染性疾病病情好轉(zhuǎn)后，及時(shí)停用抗生素。應(yīng)避免不恰當(dāng)?shù)目咕幹委熕碌牟涣挤磻?yīng)及住院時(shí)間的延長(zhǎng)［12］。

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