孫桂芳,張曉芬，陳亞峰，奉典旭

轉化生長因子-β1/Smads信號在增生性瘢痕形成中的作用研究進展

孫桂芳,張曉芬，陳亞峰，奉典旭

【摘要】病理性的創(chuàng)面愈合常導致增生性瘢痕的形成，并伴隨疼痛、瘙癢和攣縮，給患者帶來生理和心理上的巨大痛苦。肌成纖維細胞的過度增殖及細胞外基質的過度沉積是增生性瘢痕的重要特征，其中 TGF(轉化生長因子)-β1/Smads信號的調節(jié)發(fā)揮了重要作用。抑制TGF-β1/Smads可抑制細胞的過度增殖，減少細胞外基質的沉積。目前針對該信號通路抗增生性瘢痕形成的研究日益增多，為減少瘢痕的形成及減輕瘢痕提供了重要的依據(jù)。本文就肌成纖維細胞及細胞外基質在增生性瘢痕中的作用及TGF-β1/Smads在增生性瘢痕形成調節(jié)中發(fā)揮的重要作用作一綜述。

【關鍵詞】創(chuàng)面愈合； 瘢痕； 成纖維細胞； 基質； 信號

基金資助： 上海中醫(yī)藥大學創(chuàng)新團隊

作者單位： 200062 上海，上海中醫(yī)藥大學普陀臨床醫(yī)學院(孫桂芳，張曉芬)； 200062 上海，上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院普外科(陳亞峰，奉典旭)

正常創(chuàng)面愈合分為炎癥、增殖和重塑三個相互重疊的階段，并伴隨瘢痕的產(chǎn)生而結束，這種瘢痕較平坦，稱為生理性瘢痕。在某些病例，尤其是皮膚創(chuàng)傷或Ⅱ～Ⅲ度燒傷的創(chuàng)面愈合過程中，可導致皮膚的細胞外基質過度沉積與收縮，進而導致增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)的產(chǎn)生，不僅影響容貌，還伴隨新生組織的收縮，影響器官功能，給患者帶來生理和心理上的巨大痛苦[1]。發(fā)達國家每年大約有400萬人為燒傷性瘢痕[2]。由于傳統(tǒng)的治療手段幾乎不能給予滿意的療效，因此了解增生性瘢痕形成的機制對于探尋新的治療手段具有非常重要的意義。

根據(jù)瘢痕組織學和形態(tài)學的區(qū)別可分為淺表性瘢痕、萎縮性瘢痕、HS和瘢痕疙瘩(keloid,K)。其中HS和K為病理性瘢痕，兩者易混淆。HS僅發(fā)生于創(chuàng)傷后1個月內，無特異性解剖位置(但通常發(fā)生在關節(jié)的伸肌表面，或者當皮膚以合適的角度起皺時)，伴有瘙癢和皮膚攣縮，無疼痛，生長期持續(xù)6個月，1年內自然消退或變穩(wěn)定，范圍局限于初始創(chuàng)面范圍內，感染常促使HS的形成。而K則通常是由于遺傳，常于創(chuàng)傷正常愈合形成瘢痕后3個月或更久發(fā)生，甚至自發(fā)引起，多發(fā)生于耳垂、胸部、肩部、上背部、后頸部、臉頰和膝蓋等部位，伴更嚴重的瘙癢和疼痛，無攣縮，隨時間逐漸生長，范圍超過創(chuàng)面邊緣并向周圍呈侵襲性生長，不會自然消退[3-5]。在組織形態(tài)學上，經(jīng)典研究顯示K由大而厚、呈波浪形方向、由隨意的或致密或疏松的膠原纖維組成，I型膠原含量大于Ⅲ型膠原，無膠原束，無表達α-平滑肌肌動蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)的肌成纖維細胞(myofibroblasts, MFb)； 而HS則III型膠原大于Ⅰ型膠原，Ⅲ型膠原束更平坦，纖維以波浪形排列，但主要還是與上皮表面平行，并含有平行膠原束。另外結節(jié)內含有表達α-SMA的MFb、小血管及良好排列的膠原纖維束。但最近的研究表明，與正常皮膚相比，這兩種瘢痕中均含有平行、分離的膠原束，只是K的膠原束間距更大[6]。而實際上瘢痕的差別不只存在于病人之間，還存在于同一個病人的瘢痕之間，甚至同一個瘢痕的不同區(qū)域[7]。

1　增生性瘢痕的分子生物學特征

1.1成纖維細胞的過度增殖

1.1.1肌成纖維細胞表型的獲得在增殖階段，富含細胞的肉芽組織開始形成，創(chuàng)面開始收縮，使得創(chuàng)面閉合，對愈合非常重要。成纖維細胞(fibroblasts,Fb)在正常情況下不表達α-SMA，合成與分泌的細胞外基質(extracellular matrix,ECM)很少，與周圍細胞和ECM的相互作用也較少，通過調節(jié)ECM的周轉率，發(fā)揮維持組織內穩(wěn)態(tài)的功能[8]。

組織受損后，于肉芽組織形成的早期階段，創(chuàng)面邊緣的Fb被激活并發(fā)生轉分化，經(jīng)歷以下兩個過程形成MFb[8-9]： (1) 受ECM化學構成、物理結構及機械特性的改變，與受傷組織處炎癥和固有細胞局部釋放的細胞因子刺激，F(xiàn)b通過產(chǎn)生收縮束，獲得遷移能力。Fb細胞內的這些壓力纖維束起初由胞質肌動蛋白構成，可產(chǎn)生相對較小的牽引力。Hinz[9]使用原肌成纖維細胞一詞，將該激活的Fb與處于相對靜止狀態(tài)的Fb區(qū)別； (2) 隨著自身重塑活性的提高，ECM的壓力逐漸增加，原肌成纖維細胞進一步發(fā)展為已分化型MFb，既參與創(chuàng)面收縮，又可增加ECM的合成，對創(chuàng)面修復具有重要意義。

1.1.2肌成纖維細胞的結構與功能MFb的超微結構與Fb不同，它具有廣泛的細胞與基質，細胞與細胞之間的黏附，大量的縫隙連接，及成束的收縮性細胞質微絲(或壓力纖維)，這些超微結構參與創(chuàng)面收縮，減小創(chuàng)面面積，促進創(chuàng)面閉合[9]。MFb表型上介于Fb和平滑肌細胞之間，既有Fb的特征，又表達與平滑肌細胞相似的早期分化標志蛋白α-SMA[10]。α-SMA與壓力纖維的聯(lián)合作用顯著增加了Fb的收縮性，已成為廣泛應用的MFb標志[9]。它的表達受多因素調控，如TGF-β1、纖連蛋白剪接變體(fibro-nectin splice variant ED-A,ED-A FN)及由ECM的機械特性和細胞重塑活性導致的細胞外高壓力等。TGF-β1和ED-A FN相互依賴，共同調節(jié)α-SMA的表達及Fb填充的膠原晶格的收縮能力。在TGF-β刺激下Fb的α-SMA表達升高，TGF-β1的中和性抗體、可溶性TGF-βII型受體則降低α-SMA表達水平，重組纖連蛋白剪接體片段由于阻止了FN的ED-A域與其受體結合，不僅使α-SMA表達水平降低，并可降低TGF-β誘導的Fb填充的膠原晶格的收縮能力[10]。

MFb同時增加了ECM的合成及加工活性，以利于組織重塑。MFb產(chǎn)生的最重要的ECM產(chǎn)物有： Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原及ED-A FN。目前，MFb所產(chǎn)生的ECM中較為可靠的標志為ED-A FN，它與MFb分化的程度成正比，介導TGF(轉化生長因子)-β1誘導的MFb表型。在重塑期，MFb通常以蛋白多糖如核心蛋白聚糖替代透明質酸，核心蛋白聚糖的生成減少則與HS的形成有關[11]。

1.1.3肌成纖維細胞的過度增殖在創(chuàng)面愈合的生理情況下，MFb在創(chuàng)面愈合增殖期數(shù)量劇增，至重塑期它的收縮活性隨著創(chuàng)面愈合終止。α-SMA表達下降，通過凋亡機制消失[8-9]。但病理性的愈合時，MFb持續(xù)存在，伴隨創(chuàng)傷區(qū)域高水平的機械應力，導致組織變形，尤其在燒傷后形成的HS中表現(xiàn)尤為明顯[12]，在纖維化疾病中發(fā)揮至關重要的作用，被公認為病理性纖維化的始動因素[9,13]。

1.2ECM的過度沉積HS最終的特點即由Fb過度地合成、沉積和重塑ECM，從而導致纖維化[14]。在創(chuàng)面愈合增殖期，ECM由Fb合成，開始修復創(chuàng)面并重建皮膚的結構和功能，進入重塑期，ECM被正式排列，并交叉連接。依據(jù)創(chuàng)傷的嚴重程度，重塑期最多可持續(xù)一年，創(chuàng)面隨時間發(fā)展逐漸收縮，恢復完整。但是瘢痕最終只能達到80%的完整性。 ECM種類較多，與正常皮膚相比，未成熟瘢痕中的各種ECM比例均發(fā)生改變，而瘢痕成熟后又逐漸恢復至創(chuàng)傷前正常皮膚中的比例[15]。

在HS中，Ⅰ、Ⅲ型膠原，F(xiàn)N，層黏連蛋白，骨膜蛋和固生蛋白的轉錄和翻譯水平均增加，而HA、皮連蛋白和核心蛋白聚糖均降低，原纖蛋白的表達和組織結構在HS和K中下降，而彈性蛋白在K中表達升高[15]。在正常皮膚中，膠原纖維由I 和III型組成，其中III型占總膠原含量的20%。Ⅲ型膠原在原纖維的生成中發(fā)揮作用，并決定膠原纖維的直徑，在肉芽組織形成期間，Ⅲ型膠原的表達增加較I型明顯，其比例由20%上升至50%，至瘢痕成熟期，該比例又重新降至正常，因此Ⅲ型膠原比例升高則表示瘢痕未成熟[3]。在HS中，Ⅰ、Ⅲ型前膠原、膠原及TGF-β1mRNA表達和Ⅰ型前膠原蛋白合成均顯著增加，Ⅰ、Ⅲ型膠原陽性的細胞分布較K和皮膚神經(jīng)纖維瘤更廣泛，活躍的膠原蛋白合成導致ECM的過度沉積。HA介導TGF-β1誘導的真皮成纖維細胞的增殖反應[16]。核心蛋白聚糖以C的形狀結構呈現(xiàn)在膠原纖維中間，保證了膠原纖維統(tǒng)一的空間結構排列，抑制增生性瘢痕成纖維細胞(hypertrophic scar fibroblasts,HSFs)與正常真皮成纖維細胞(normal dermal fibroblasts,NDFs)的收縮力及纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的表達，調節(jié)創(chuàng)面收縮[17]，并對Fb的增殖、TGF-β1水平及膠原的生成有顯著的抑制作用[11]。正常情況下，在增殖初期產(chǎn)生的ECM，至重塑期由一系列對ECM起降解作用的基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)和其抑制劑(tissue inhibitors of metallop-roteinases,TIMPs)進行調節(jié)，從而使ECM的產(chǎn)生與降解平衡。在瘢痕組織的病理中，MMPs與TIMPs的表達水平及活性異常[15]。

2　TGF-β1/Smads信號與HS

TGF-β家族是一種多功能的多肽，存在5種亞型，在哺乳動物中表達的有3種，分別為TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，這些亞型幾乎存在于所有正常組織中。每種亞型均有不同的生理活性，以TGF-β1所占比例最高(>90%)，活性最強[18]。TGF-β及其受體廣泛表達于正常組織及多數(shù)細胞系中，控制著多種細胞的增殖、分化、遷移，細胞外基質的合成及免疫調節(jié)等，在胚胎發(fā)育和組織損傷的修復和更新中起重要作用，影響傷口愈合過程的各個階段。正是TGF-β強大的促進ECM合成的功能促使它成為研究創(chuàng)傷愈合的對象[19]。TGF-β可激活Smads依賴途徑促進膠原分泌。研究表明，在放射所致的纖維化疾病中，是Smad信號通路介導了I型膠原的表達，而非MAPK、Erk和JNK信號通路[20]導致瘢痕形成。而激活非Smads依賴途徑如： MAPK(mitogen-activated protein kinase)/Erk(extracellular signal-regulated kinase)、PI3K(phos-phoinositide 3 kinase)、Rho/Rho-kinase(Rho/Rho-associated kinase)和JNK(c-Jun N-terminal kinase) 信號通路則可促進創(chuàng)傷愈合[21-22]。創(chuàng)傷愈合后TGF-β/Smads信號的持續(xù)激活導致肌成纖維細胞的過度增殖和ECM的合成過多(如膠原蛋白和FN)，形成HS[4,23]。TGF-β1與病理性瘢痕的聯(lián)系最密切[24-25]。

2.1TGF-β1/Smads的信號轉導TGF-β1釋放激活后，首先與TβR-II結合，然后募集TβR-I，三者共同形成雜聚肽復合物，接著TβR-II胞質區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸將TβR-I中GS區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸殘余部分磷酸化，多重的磷酸化作用激活了TβR-I的激酶域?；罨氖荏w雜聚肽復合物使Smad2和Smad3磷酸化，后兩者形成異低聚物復合物，Smad2和Smad3分別與Smad4結合，形成異源寡聚體復合物Smad2/Smad3/Smad4，然后易位進入核內，與DNA-結合輔因子聯(lián)合，結合到靶啟動子上，或募集輔助激活劑如p300/CBP激活轉錄，從而刺激前膠原、膠原形成，F(xiàn)b分化形成MFb，創(chuàng)面收縮伴隨過多的III 型膠原。這樣，細胞表面的特定黏著斑使該系統(tǒng)中產(chǎn)生的機械張力傳導至細胞骨架網(wǎng)絡，啟動了膠原的合成和沉積，如果該循環(huán)重復足夠的次數(shù)，就會形成HS[3]； 或者募集同源結構域蛋白(一種Smad2結合蛋白以及轉錄抑制因子)和組蛋白脫乙?；割惤Y合到Smad靶啟動子上，抑制轉錄。細胞內Smad輔阻遏物和輔激活劑的相對水平，決定了相應功能的復合物的形成，二者共同調節(jié)靶基因的轉錄。

2.2TGF-β1與HSTGF-β1對于組織損傷和重塑起關鍵作用。在創(chuàng)面愈合早期，TGF-β1不表達或低表達，對Fb的增殖起促進作用； 相應的，至創(chuàng)傷愈合晚期，TGF-β1的水平提高100~1000倍，轉為抑制Fb的增殖。體外實驗發(fā)現(xiàn)，TGF-β1對皮膚成纖維細胞的增殖起雙向作用，該作用可能是以調節(jié)c-Ski，通過Smad3-SBE(Smad-binding element,SBE)-P21的途徑實現(xiàn)。在2.5~2.5ng/ml之間，刺激成纖維細胞的增殖，而在25 ng/ml及以上時，則抑制其增殖[26]。許多研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在病理性瘢痕中高表達[27-30]。作為MFb表型的主要誘導者，它通過自分泌的產(chǎn)生與激活導致MFb的持續(xù)存在，Wnt/β連環(huán)蛋白負反饋調節(jié)這一作用[30]，促進其增殖，并促使其合成膠原、彈力蛋白、FN、黏蛋白等ECM成分，同時誘導蛋白酶抑制劑如PAI-1和TIMPs的表達，抑制ECM 的降解，使得 ECM 的合成與降解失衡，導致ECM成分在真皮內過度沉積[31]。TGF-β1水平失調則引起組織纖維化。胚胎皮膚愈合后無瘢痕形成，缺少TGF-β1是胚胎皮膚與成年人的重要區(qū)別[19]。

2.3TGF-β1受體的表達異常在燒傷后的增生性瘢痕中，TβR-I和TβR-II在傷后20個月仍保持高表達。通過用TβR-IsiRNA抑制TβR-I基因的表達，體外可降低成纖維細胞增殖，顯著抑制I、Ⅲ型膠原、FN和結締組織生長因子的mRNA表達及I型膠原與FN的蛋白表達，體內則減少了瘢痕中ECM的沉積和結締組織生長因子(CTGF)及α-SMA的mRNA表達[32]。亦有研究采用縮短的TβR-II或顯性失活突變體TβR-II的方式下調TβR-II蛋白表達或發(fā)現(xiàn)可有效阻止TGF-β1與野生型TβR-II結合，從而減少I型膠原合成，抑制Fb的增殖，并減少TGF-β1的分泌[33]。

2.4Smads蛋白與HS

2.4.1Smad2與HS與正常皮膚相比，HS內Smad2mRNA及蛋白均高表達，且磷酸化水平更高，受TGF-β1刺激后，增生性瘢痕成纖維細胞(hypertrophic scar fibroblasts,HSFs)與正常真皮成纖維細胞(normal dermal fibroblasts,NDFs)中Smad2 mRNA、蛋白及磷酸化水平均增高，以HSFs增高更顯著[34]。Smad2介導成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，與α-SMA的表達密切相關[54]。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素可下調I型膠原水平治療皮膚纖維化疾病，該作用部分通過減少Smad2的激活，減弱Smad2向細胞核的易位實現(xiàn)的[35]。粉防己堿減輕HS的作用至少部分是通過降低Smad2的水平，提高Smad7的水平，減少I、Ⅲ型膠原的生成，抑制細胞的增殖活性實現(xiàn)的[36]。

2.4.2Smad3、4與HS很多研究表明創(chuàng)傷早期炎癥反應加重可促進瘢痕的形成[37]，而創(chuàng)傷晚期膠原的過度沉積和MFb的過度增殖可促進瘢痕形成。采用免疫組化法測定Ⅲ級開放性傷口肉芽組織中的Smad2、3、4 的表達，發(fā)現(xiàn)它們在傷后1~3d 和10~15d 兩個時間段高表達[38]，而敲除Smad3的創(chuàng)面愈合加快且減少瘢痕形成可能是因為敲除Smad3后創(chuàng)面炎癥減輕[39]。在整個HS時期Smad3、Smad4mRNA均高表達，Smad3蛋白和pSmad3在HS中的表達上調，且與Smad3蛋白和TGF-β1的表達成正相關，而兩者的表達在正常皮膚中未見相關性[40]。過表達Smad3的成纖維細胞合成Ⅰ型膠原能力明顯增加[41]。在運用機械壓應力治療機械性壓迫損傷導致的HS時，體外實驗表明機械壓應力可上調MMP-2和MMP-9，從而使I、Ⅲ型膠原水平下降，該作用由Smad3，而不是Smad2介導[42]。Smad3/Smad4參與HSFs收縮能力的自分泌刺激，阻斷成纖維細胞中Smad3表達后，TGF-β1不能誘導Ⅰ型膠原合成，應用顯性失活突變體Smad3或Smad4可降低增生性瘢痕膠原晶格的收縮能力，減少瘢痕形成[41]。運用Smad3SiRNA可有效抑制Smad3的基因表達，減輕膠原沉積和表皮增厚程度，顯著抑制由輻射引起的皮膚纖維化[43]。

2.4.3Smad7與HSSmad7作為TGF-β1/Smad3信號轉導通路的負反饋調節(jié)蛋白，可阻止Samd3與Smad4形成異源復合物，下調Smad3的表達。它的水平下調使TGF- β1/Smad3信號通路的負反饋調節(jié)受抑制，可能在皮膚瘢痕中起重要作用[38]。過表達Smad7可抑制HSFs與NDFs中膠原晶格的收縮能力，效果與顯性失活突變體Smad3或Smad4相似，并可抑制HS中Smad3/Smad4-依賴的報告基因活性及內生(CAGA)9-MLP-Luc(luciferase)區(qū)域的激活，顯著降低Smad3的磷酸化和Ⅰ型前膠原mRNA及α-SMA的表達。Smad7水平的升高部分介導了粉防己堿減輕HS的作用，減少了I、Ⅲ型膠原的生成，抑制了細胞的增殖活性[36]。Smad信號尚可直接靶向調節(jié)膠原及PAI-1、TIMPs等基因的表達[44]。最近研究表明，Ski作為TGF-β信號通路的抑制因子，通過依賴Smad2/3和非依賴Smads的途徑促進成纖維細胞增殖，抑制膠原分泌，從而具有促進創(chuàng)傷愈合和減輕瘢痕形成的雙重作用[22]。

3　HS的治療現(xiàn)狀

TGF-β1/Smads信號在HS形成中的作用非常顯著，為瘢痕治療提供了重要的潛在靶點。目前已有大量研究致力于此，如TGF-β1拮抗劑[45]，縮短的TGF-β1受體[33]或TGF-β1受體的中和性抗體[10]，Smad3SiRNA[43]等，以及c-Ski(c-Sloan-kettering viral)、TGF-β1/Smads信號的核抑制因子[22]。另外體外研究發(fā)現(xiàn)一些藥物，尤其是植物單體如積雪草皂苷[46-47]可以通過調節(jié)TGF-β1/Smads信號通路改善HS。

4　結論

正常的創(chuàng)面愈合導致過度的瘢痕形成，尤其是燒傷病例，常導致HS的形成，不僅影響美觀，更導致瘢痕攣縮，使皮膚失去正常功能。它的形成以MFb的過度增殖及ECM的過度沉積為特征。HS的形成機制非常復雜，多種細胞因子參與調節(jié)，因而使得治療變得非常棘手。雖然目前抗瘢痕藥物不少，盡管這些療法都在某些方面有確切的療效，但是由于各信號通路之間存在串話現(xiàn)象，因此無法避免對其它信號通路的生物學功能產(chǎn)生影響。一些療法已經(jīng)表明不利于創(chuàng)傷愈合，如對 FN產(chǎn)生過度的抑制[48]。同時也表明在信號通路上可能存在一些尚未被發(fā)現(xiàn)的擁有重要生物學功能的蛋白，如能發(fā)現(xiàn)這些蛋白，并有效且特定地下調其水平，則能更好地治療HS。

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(本文編輯： 黃小英)

·綜述·

Review on the role of TGF-β1/Smads signaling in the formation

of hypertrophic scar

SUNGui-fang1，ZHANGXiao-fen1，CHENYa-feng2，F(xiàn)ENGDian-xu2

(1.Putuo Clinical Medical College of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200062，China;

2.Department of General Surgery,Shanghai Putuo District of Central Hospital,Shanghai200062,China)

【Abstract】Hypertrophic scars(HS) form as a result of pathological wound healing. By causing pain,pruritus and contractures,HS significantly affects the patients’quality of life,both physically and psychologically. Over-proliferation of myofibroblasts and excessive deposition of extracellular matrix are characteristics of the HS,which are dominantly regulated by transforming growth factor-β1/drosophila mothers against decapentaplegic proteins(TGF-β1/Smads) signaling. By inhibiting the signaling of TGF-β1/Smads,HS can be alleviated. Multiple researches focus on preventing or attenuating HS against the signaling,providing important basis for therapies of HS. In this paper we summarize the roles of myofibroblasts and extracellular matrix in the process of HS,and the regulation of TGF-β1/Smads signaling during HS formation.

【Key words】wound healing; scar; fibroblasts; matrix; signal

收稿日期：( 2014-09-24； 修回日期： 2014-11-10)

通訊作者：奉典旭，E-mail：fdianxu@sohu.com

【中圖分類號】R 619.6

【文獻標識碼】A

【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2015.05.033

文章編號：1009-4237(2015)05-0473-05