樊強(qiáng) 黃勇華

腦心綜合征研究進(jìn)展

樊強(qiáng) 黃勇華

近幾十年來腦心綜合征國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究較多，多以臨床資料為主，即腦血管意外后，神經(jīng)體液變化介導(dǎo)的心肌缺血、心律失常，表現(xiàn)為心電異常及心肌酶譜變化為主。相較冠心病多因固有冠脈狹窄發(fā)生缺血事件，心臟長(zhǎng)期慢性形成的異常的傳導(dǎo)通路所致心律失常而言，腦心綜合征所致心臟功能異有可逆性，當(dāng)腦部情況穩(wěn)定，心肌缺血及心律失?？哨呌谡?。在出血性腦血管病較缺血性腦血管病更易出現(xiàn)，可能于相同體積病灶，出血的水腫效應(yīng)、顱壓升高更明顯，及血液對(duì)腦組織炎性刺激及及腦內(nèi)血液及腦脊液循環(huán)通路改變有關(guān)。升高的顱內(nèi)壓影響下丘腦及腦干，漸次引發(fā)交感腎上腺髓質(zhì)異常、兒茶酚胺分泌、冠脈的各級(jí)分支痙攣收縮，交感應(yīng)激過度興奮、副交感抑制，自主神經(jīng)功能失衡狀態(tài)，導(dǎo)致增強(qiáng)心血管活動(dòng)、冠脈及分支痙攣、做功增加，導(dǎo)致心肌缺血事件。

1 主要表現(xiàn)

1.1 心電圖異常 腦心綜合征多無常見心肌梗死典型的心電圖及心肌酶譜動(dòng)態(tài)變化過程。研究認(rèn)為，腦源性的心電圖改變是暫時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為心室肌復(fù)極異常（ST段下移或抬高，T波低平、雙向或倒置，Niagara瀑布樣T波、QT間期延長(zhǎng)），其次為心律失常（竇性心動(dòng)過速或過緩、房顫、期前收縮，少數(shù)有傳導(dǎo)阻滯）。部分ST段抬高患者［1］行冠脈造影患者并未發(fā)現(xiàn)冠脈狹窄或痙攣，且發(fā)作時(shí)血壓明顯升高、心率明顯增快，與典型急性心肌梗死臨床表現(xiàn)迥異，故推測(cè)產(chǎn)生ST段抬高的原因?yàn)榧毙阅X梗死引起交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺及腎上腺素水平升高，從而導(dǎo)致心肌損傷：此類患者急性左心衰竭發(fā)作時(shí)ST段明顯抬高，但經(jīng)治療癥狀緩解后復(fù)查心電圖仍見明顯ST段抬高，且壞死性Q波始終未形成。當(dāng)損傷未演變?yōu)閲?yán)重臨床情況，如猝死、不可逆性昏迷、多器官衰竭時(shí)，心肌缺血的心電圖及酶譜表現(xiàn)或異常起搏及傳導(dǎo)多可隨腦部病變好轉(zhuǎn)而恢復(fù)。

顱腦外傷與蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出現(xiàn)的心電圖J波屬于神經(jīng)源性J波。神經(jīng)源性J波的發(fā)生與自主神經(jīng)興奮不均衡或交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。支持這個(gè)結(jié)論的事實(shí)有：①腦死亡者出現(xiàn)J波；②J波出現(xiàn)后經(jīng)注射腎上腺素或間羥胺后J波振幅降低或消失；③這些患者常伴有自主神經(jīng)異常的其他表現(xiàn)，J點(diǎn)或J波可在活動(dòng)（刺激交感神經(jīng)）后消失［2］。

1.2 心酶譜異常 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致認(rèn)為，腦挫裂傷者血清CK-MB 濃度與格拉斯哥昏迷評(píng)分 （Glasgow coma score，GCS）呈負(fù)相關(guān)，即顱腦損傷越重，血清 CK-MB測(cè)定值越高，表明顱腦損傷程度與其心肌損傷程度呈正相關(guān)［3］。國(guó)內(nèi)的研究表明顱腦損傷嚴(yán)重程度與心電圖改變的關(guān)系：GCS 3～8分心電圖異常率最高，與損傷的部位和程度無關(guān)，與心肌酶譜及血清cTnI水平的變化呈正相關(guān)，而且，顱腦損傷所致心肌損害或心電圖異常發(fā)生越早，說明顱腦損害越嚴(yán)重。1.3 心肌微灌注異常 常規(guī)超聲心動(dòng)圖反映心臟整體運(yùn)動(dòng)，受鄰近節(jié)段牽扯力的影響，而心肌峰值應(yīng)變能反映局部心肌功能，即心肌在張力作用下發(fā)生變形的能力。錢嶸等［4］運(yùn)用斑點(diǎn)示蹤技術(shù)對(duì)照顱腦爆炸傷犬模型傷前后整體心功能EF、FS、E/A與心肌峰值應(yīng)變能力變化，發(fā)現(xiàn)急性外傷腦損傷（TBI）后6 h～3 d EF、FS、E/A無明顯變化，而多節(jié)段心肌峰值應(yīng)變明顯減低。說明缺血早期心內(nèi)膜下排列的縱向心肌纖維的受損并未引起整層心肌運(yùn)動(dòng)速度的改變；心肌峰值應(yīng)變能可較早區(qū)分缺血心肌，對(duì)局部心功能的評(píng)價(jià)更為可靠。并首次使用實(shí)時(shí)心肌對(duì)比超聲描記（RTMCE）和應(yīng)變率成像（SRI）技術(shù)實(shí)時(shí)無創(chuàng)且準(zhǔn)確的測(cè)量受損心肌的微循環(huán)灌注［5］，發(fā)現(xiàn)局部心肌應(yīng)變率不容易受心動(dòng)周期及周圍心肌牽拉影響，雖然收縮期縮短、舒張期延長(zhǎng)，對(duì)心動(dòng)周期中的心肌厚度有影響，早期心肌缺血對(duì)心內(nèi)膜下長(zhǎng)軸纖維不會(huì)引起影響心肌全層運(yùn)動(dòng)。表明腦損傷時(shí)間影響局部心肌運(yùn)動(dòng)及TBI患者的局部心肌功能。建議心肌微灌注是TBI患者腦心綜合征早期快速診斷的標(biāo)志物，加速及時(shí)做出保護(hù)心肌功能的決策如心電監(jiān)護(hù)、謹(jǐn)慎脫水等。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)因素 大腦皮層調(diào)節(jié)心血管功能呈不對(duì)稱性，左側(cè)支配交感神經(jīng)，右側(cè)支配副交感神經(jīng)。所以相比左側(cè)大腦卒中，右側(cè)大腦卒中更能增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性效應(yīng)。左側(cè)大腦卒中易出現(xiàn)心電圖ST段上升或下降，右側(cè)大腦卒中則易合并室上性快速心律失常；竇房結(jié)和房室結(jié)主要受副交感神經(jīng)分布影響，室性心肌的活動(dòng)受感神經(jīng)的分布影響。心臟植物神經(jīng)節(jié)律的主要控制結(jié)構(gòu)是島葉皮質(zhì)，下丘腦、腦干及邊緣系統(tǒng)中具有支配心臟活動(dòng)的高級(jí)植物神經(jīng)活動(dòng)中樞，形成包括腦干副交感神經(jīng)核、下丘腦室旁核、含有CA的神經(jīng)細(xì)胞的環(huán)形通路，對(duì)調(diào)節(jié)心臟活動(dòng)有重要作用。

解剖學(xué)研究顯示，腦島葉皮質(zhì)有一心臟代表區(qū)，這個(gè)區(qū)域與邊緣系統(tǒng)間有大量纖維聯(lián)系，腦島葉皮質(zhì)對(duì)調(diào)節(jié)壓力感受器的反射敏感性和心臟副交感神經(jīng)的節(jié)律性起著關(guān)鍵的作用，島葉損傷可減少心臟副交感神經(jīng)節(jié)律增加交感神經(jīng)節(jié)律，并減少心率的變異性。當(dāng)大腦皮層的島葉結(jié)構(gòu)受到損傷時(shí)，主要使心率與動(dòng)脈壓增加。左側(cè)島葉皮質(zhì)受損易產(chǎn)生慢速心律失常和降壓反應(yīng)，而右側(cè)島葉皮質(zhì)刺激則產(chǎn)生快速心律失常和升壓反應(yīng)。選擇性刺激鼠島葉發(fā)現(xiàn)其變時(shí)性心臟代表區(qū)第一皮質(zhì)位點(diǎn)在島葉，單純快速心律失常與島葉后部的頭端有關(guān)，緩慢心律失常則與島葉后部的尾端相聯(lián)系，右側(cè)島葉后部梗死可提高交感神經(jīng)活性，導(dǎo)致血清中去甲腎上腺素水平升高，也易引起心肌酶譜（肌鈣蛋白T）升高。Oppenheimer［6，7］電圖T波前80～100 ms刺激鼠島葉，發(fā)現(xiàn)隨著刺激的延長(zhǎng)，出現(xiàn)進(jìn)行性房室阻滯、QT間期延長(zhǎng)、ST段下降、心室異位節(jié)律，動(dòng)物最后因心搏停止而死亡，但刺激周圍的軀體感覺皮質(zhì)區(qū)并未獲得同樣改變。研究顯示累及島葉的卒中還與猝死有著密切的聯(lián)系［8］。

越靠近中線，心血管調(diào)節(jié)中樞破壞性越大，即以腦干為中心呈“同心圓”的分布方式。基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦部位損傷導(dǎo)致心電圖改變的異常率明顯高于腦葉周邊部；越接近中心部位，腦心綜合征發(fā)生幾率越大，心電圖異常表現(xiàn)越明顯［9］。下丘腦外側(cè)區(qū)和后區(qū)是誘發(fā)心律失常的高反應(yīng)區(qū)，下丘腦的室旁核、臂旁核與心律失常的誘發(fā)亦有密切的聯(lián)系。在刺激下丘腦375個(gè)位點(diǎn)可見QRS波及ST-T改變、二聯(lián)律、三聯(lián)律、房室分離、陣發(fā)性交界性與室性心動(dòng)過速等，電刺激室旁核以室性和室上性期前收縮多見。與同側(cè)下丘腦外側(cè)區(qū)及腹內(nèi)側(cè)核相比，刺激室旁核誘發(fā)的期前收縮更為頻繁。

刺激延髓［10］心抑制區(qū)誘發(fā)的心律失常主要是通過增加迷走神經(jīng)張力的作用，以參與心抑制作用為主。其心律失常的特點(diǎn)是大多為心動(dòng)過緩，也有交界性心律，室性幾乎不出現(xiàn)。腦橋與心律失常有關(guān)的部位可能主要是AS-A7細(xì)胞。腦橋內(nèi)AS-A7細(xì)胞群可能是脊髓腎上腺素（NE）能神經(jīng)末梢的唯一來源。刺激細(xì)胞群誘發(fā)的心律失常為心動(dòng)過緩；直接電刺激藍(lán)斑復(fù)合區(qū)可見心率加快或心動(dòng)過速，其他類型心律失常少見。電流刺激切斷雙側(cè)迷走神經(jīng)的大白鼠AS細(xì)胞群，均不見明顯的心律改變，僅出現(xiàn)血壓的升高，若保留迷走神經(jīng)，則停刺激后可見心動(dòng)過緩。中腦與心律失常有關(guān)的部位主要是中央灰質(zhì)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束。刺激中央灰質(zhì)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可誘發(fā)各種心律失常。電刺激大白鼠中央灰質(zhì)及周圍腦區(qū)心電圖可見T波低平、ST段下降、單純性交界性心動(dòng)過緩、多源性室性期前收縮、竇性-交界性并行心律、竇性-室性并行心律。電刺激犬的中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可見PR間期縮短、QRS波群增寬等預(yù)激綜合征的改變，同時(shí)有多源性室性期前收縮、移動(dòng)性房性起搏點(diǎn)、心房顫動(dòng)等［11］。

交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)的過度激活，是腦心綜合征發(fā)生的主要原因之一。美托洛爾是一種選擇性B腎上腺素能受體阻斷劑，能夠?qū)辜毙阅X血管病交感神經(jīng)一腎上腺系統(tǒng)的過度激活，降低心臟對(duì)兒茶酚胺毒性損害的敏感性，明顯改善血漿CK-MB活性升高的SAH患者的預(yù)后。

2.2 體液因素 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一，對(duì)心血管系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要影響。除血液循環(huán)到達(dá)靶器官和組織外，體內(nèi)多種器官和局部組織也存在RAS，心臟便是其中最重要之一。局部產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可能起著自分泌、旁分泌和胞內(nèi)分泌作用，這種作用在正常生理?xiàng)l件下的意義并不十分清楚。然而大量的基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)心臟局部RAS在一些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中有著十分重要的病理生理意義。在腦缺血引起的心肌損傷中逐漸被激活，早期的激活可能對(duì)機(jī)體維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有一定的作用，但隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)和程度的加重，可導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死及梗死后左心室的重建。張艷麗等［12］通過對(duì)照腦大腦中動(dòng)脈栓塞2 h后大鼠模型及經(jīng)過不同濃度卡托普利混懸液胃灌洗組心電圖分析、電鏡下腦缺血前后心臟超微結(jié)構(gòu)改變、血漿和組織濃度的變化，發(fā)現(xiàn)腦缺血2 h后大鼠心肌組織發(fā)生明顯的病理改變，在給予Ang轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利后損傷明顯減輕，且呈劑量依賴性。與單純腦缺血2 h，在給予卡托普利后心律失常出現(xiàn)時(shí)間明顯延遲。其以往研究表明腦缺血2 h后心肌細(xì)胞L型鈣電流增大，復(fù)活加快，細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增加，這與文獻(xiàn)報(bào)道局部增多的AngⅡ直接或刺激交感神經(jīng)而增強(qiáng)對(duì)冠脈和心肌的收縮作用，使心臟作功與心肌血供矛盾，以致能量耗竭，細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，不能有效地將鈣轉(zhuǎn)運(yùn)至肌漿網(wǎng)和胞外，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載；胞內(nèi)蓄積的鈣在線粒體與氧化磷酸化競(jìng)爭(zhēng)能量，使呼吸鏈功能更加紊亂，從而加重心肌損傷一致。同時(shí)AngⅡ?qū)π募∮兄苯拥膿p傷作用：激活交感神經(jīng)系統(tǒng)使去甲腎上腺素釋放增多，進(jìn)一步加重心臟的負(fù)荷；收縮冠脈使冠脈循環(huán)障礙，內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮依賴性舒張減弱；促使自由基產(chǎn)生。近年研究顯示，心肌細(xì)胞L-型鈣通道以及肌漿網(wǎng)中雷諾定受體介導(dǎo)的內(nèi)鈣濃度升高可能會(huì)引起腦心綜合征患者心律失常。

過多的兒茶酚胺從心臟的腎上腺素能神經(jīng)末梢游離到心肌間引起心肌細(xì)胞的灶性溶解壞死及收縮裝置改變。Hachinski［13］等分別將幼年、青年、成年鼠制成大腦中動(dòng)脈阻塞模型，檢測(cè)自主神經(jīng)和心臟改變，發(fā)現(xiàn)大部分最老組動(dòng)物在大腦中動(dòng)脈阻塞后6 h內(nèi)死亡，這些動(dòng)物在死之前均有顯著的交感活動(dòng)增加，血漿去甲腎上腺素水平升高，心電圖QT間期延長(zhǎng)。這也說明老年患者可能更容易發(fā)生心臟改變，有更高的病死率。

腦卒中發(fā)生時(shí)，心臟交感神經(jīng)異常興奮，導(dǎo)致去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y會(huì)大量的釋放，心肌β受體受到去甲腎上腺素作用，進(jìn)一步刺激cAMP的合成，cAMP 提高鈣通道的開放性，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和鉀離子外流［14］。肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白在鈣離子的影響下持續(xù)收縮，自由基大量釋放、脂質(zhì)膜溶解、細(xì)胞體破裂，去甲腎上腺素和酶進(jìn)入周圍組織，血漿和心肌組織中NE和酶譜的水平升高明顯，可能是NE引起心肌損害的主要機(jī)制。第三類植物神經(jīng)（肽能神經(jīng)）——以神經(jīng)肽為遞質(zhì)的非腎上腺素非膽堿能神經(jīng)在腦心綜合征病程中的作用受到人們的廣泛重視。神經(jīng)肽Y （NPY）與兒茶酚胺在外周神經(jīng)系統(tǒng)中共同儲(chǔ)存，當(dāng)交感神經(jīng)受到刺激時(shí)，兒茶酚胺及NPY可共同分泌。研究表明NPY的水平在腦出血后即出現(xiàn)明顯增高，且具有強(qiáng)烈的收縮血管致心律失常作用，另一方面NPY［15］可以加速脂肪的增殖和分化，更易引起動(dòng)脈粥樣硬化及血管狹窄，所以NPY不僅參與了腦心綜合征的發(fā)生發(fā)展過程，而且其水平還反映了疾病的病情程度及發(fā)展預(yù)后。

急性顱腦損傷可引起血漿內(nèi)皮素（ET）水平增高，它一方面通過強(qiáng)烈的縮血管作用加重心臟負(fù)擔(dān)另一方面通過抑制心肌乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)和能量代謝，導(dǎo)致心肌損傷而高濃度的ET本身對(duì)心肌組織具有直接毒害作用。此外，急性顱腦損傷還引起氧自由基、血栓素A （TXA2）、前列腺素2、內(nèi)源性阿片肽及內(nèi)源性鎳增加導(dǎo)致心肌損傷。

顱腦血管疾病時(shí)，常常出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，如低鉀、低鈉、低氯。如果損害丘腦下部，導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙，使細(xì)胞外液中鉀轉(zhuǎn)入肌內(nèi)及肝細(xì)胞內(nèi)，從而造成體內(nèi)鉀代謝紊亂，發(fā)生低鉀血癥。治療時(shí)為降低顱內(nèi)壓而大量使用利尿劑，常常會(huì)造成低鈉、低氯血癥，進(jìn)而心電圖出現(xiàn)T波降低、U波增高、ST-T下降與Q-T間期延長(zhǎng)的現(xiàn)象。重度低鉀血癥還可導(dǎo)致室性期前收縮、室上速或室性心動(dòng)過速、室顫或死亡。精氨酸加壓素（AVP）、Glu 、胰高血糖素、ANP、ET升高、T3和T4水平降低，引起血中電解質(zhì)鉀、鈣、鎂的濃度水平，引起心電圖異常［16］。臨床上高鉀血癥對(duì)心肌最突出的表現(xiàn)是毒性作用，輕的表現(xiàn)為心率緩慢，重的表現(xiàn)為心臟驟停。另有研究表明：M3受體表達(dá)在腦心綜合征發(fā)生時(shí)水平下降，興奮的M3受體使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，M3受體將會(huì)是治療腦心綜合征患者的心律失常的新的靶點(diǎn)［17］。腦心綜合征發(fā)生時(shí)心肌縫隙連接蛋白43存在異常的分布和表達(dá)，是導(dǎo)致患者心律失常的主要誘因之一［18］。

綜上所述，腦心綜合征為在一組以心臟功能損傷為表現(xiàn)，以顱腦損傷為始動(dòng)因素的臨床綜合征，來源于臨床癥狀的總結(jié)，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明了，有待于臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步解答。

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（本文編輯：崔俊玉）

100700 北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科