黃琳，燕蘭云，吳婷，劉東，張成林，嚴(yán)妤函，王蔚

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

·臨床論著·

不同年齡段非瓣膜性房顫患者防治腦梗死的用藥情況比較

黃琳，燕蘭云，吳婷，劉東，張成林，嚴(yán)妤函，王蔚

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

目的比較不同年齡組非瓣膜性房顫患者在預(yù)防和治療腦梗死用藥情況的異同，尋找更優(yōu)的用藥方式。方法臨床收集145例非瓣膜性房顫并發(fā)腦梗死患者，根據(jù)年齡分為A（<65歲組）、B（65～74歲組）和C（>74歲組）組，對其病因、發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素、發(fā)生腦梗死前后藥物的使用情況進(jìn)行分析。結(jié)果在房顫并發(fā)腦梗死的患者中，華法林作為預(yù)防用藥和治療用藥的使用率均隨著年齡的增長而出現(xiàn)了下降的趨勢，其中合并冠心病、高血壓和糖尿病等3個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者數(shù)量隨年齡增加，華法林用藥率并未增加。結(jié)論華法林可降低非瓣膜性房顫腦梗死的發(fā)生率，但隨年齡增加，血栓高危因素不斷增多，華法林院外預(yù)防率和院內(nèi)治療率呈現(xiàn)下降趨勢。

華法林；房顫；腦梗死；年齡

隨著人們生活質(zhì)量和水平的提高，以及人口老齡化問題日益突出，相應(yīng)的心血管事件如心肌梗死和心力衰竭的增加，使得心房顫動(dòng)（簡稱房顫）是患者數(shù)量明顯增加，由此帶來的房顫并發(fā)癥如血栓栓塞發(fā)病率逐漸上升，其中栓塞所致的腦卒中顯得尤為突出[1]。因房顫性卒中的臨床癥狀重、起病短期內(nèi)達(dá)高峰、溶栓效果差、受累面積大，所以與非房顫性腦卒中相比，前者具有更高的致死率。所以，預(yù)防和治療房顫并發(fā)腦梗死有著極其重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值[2]。

長期有效的抗凝藥物治療可以使非瓣膜病的房顫患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)率降低60%左右，而抗血小板藥物僅僅只能降低風(fēng)險(xiǎn)率約20%[3]。華法林是目前臨床上最常用的抗凝藥物，除此之外阿司匹林和波立維也會(huì)作為某些患者和醫(yī)生的選擇。為探討不同年齡組非瓣膜性房顫并發(fā)腦梗死患者的抗凝或抗栓治療的現(xiàn)狀及效果，對我院住院的非瓣膜性房顫并發(fā)腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析抗凝或抗血栓藥物在院外和住院期間使用的年齡分布特點(diǎn)，并對不同年齡段進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，為今后的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月-2014年7月我院收治住院的非瓣膜性的房顫并發(fā)腦梗死患者145例（均排除風(fēng)濕性瓣膜性心臟病和華法林使用禁忌證），占同時(shí)期內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科腦缺血性卒中患者（630例）的23.0%。所有房顫均由心電圖（或動(dòng)態(tài)心電圖）檢查證實(shí)，所有腦梗死均由影像學(xué)（CT和MRI）檢查確診。所采集的人群中男81例，女64例；年齡44～93歲，平均年齡（74.67±9.79）歲；其中，有5例再發(fā)腦梗死，第二次腦梗死按新患者統(tǒng)計(jì)。所有病例中有3例死亡。將研究對象按年齡段分為A（<65歲組）、B（65～74歲組）、C（>74歲組）3組，其中A組22人，B組40人，C組83人。

1.2 方法

3組患者均統(tǒng)計(jì)分析下列危險(xiǎn)因素：性別、糖尿病、心力衰竭、高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┘皠?dòng)脈硬化；分別統(tǒng)計(jì)各年齡組在住院期間及出院后的抗凝藥物、抗血小板藥物的使用情況；采用CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分對各組患者進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)及抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，使用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 房顫并發(fā)腦梗死患者的人口學(xué)特征及危險(xiǎn)因素分布

所有研究對象的房顫平均年限為（9.09±8.97）年，各年齡組間男女發(fā)病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。145例患者中合并高血壓105例，糖尿病37例，冠心病45例，心力衰竭25例，動(dòng)脈硬化59例。在各組高危因素分析中，均以高血壓及冠心病為主，其中C組合并動(dòng)脈硬化者的比例明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組與A、B組比較，糖尿病和心力衰竭的比例下降，動(dòng)脈硬化者的比例明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各組CHA2DS2-VASc評分≥2分的比例均為100%；B、C組的HAS-BLED評分≥3分的比例明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 房顫并發(fā)腦梗死患者的人口學(xué)特征及危險(xiǎn)因素在各年齡段分布情況例（%）

2.2 各年齡段房顫并發(fā)腦梗死患者院外預(yù)防用藥情況

各年齡段的患者，隨著年齡的增長，未服用任何藥物的比率增加，華法林使用的比率呈現(xiàn)下降趨勢，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在兩種抗血小板藥物選擇中，B歲組中有12.5%的患者選擇波立維，較A、C組明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組患者選擇阿司匹林的比例較B、C組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組患者選擇了阿司匹林聯(lián)合波立維進(jìn)行抗血小板聚集的治療的比例高于A、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 各年齡段房顫并發(fā)腦梗死患者院外預(yù)防用藥情況例（%）

2.3 各年齡段房顫并發(fā)腦梗死患者住院期間的用藥情況

房顫患者因腦梗死入院治療期間，各組未使用抗凝或抗血小板藥物的比例明顯減少，而華法林的使用率明顯增高，A、B及C組華法林使用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在抗血小板藥物的選擇上，A、B組使用阿司匹林和波立維的比率相仿，C組更多的患者選擇了波立維，較A、B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B、C組患者有7.3%選擇了雙抗治療，A組無1例選擇雙抗治療（見表3）。

表3 各年齡段房顫并發(fā)腦梗死患者住院期間用藥情況例（%）

3 討論

腦梗死是房顫導(dǎo)致死亡和殘疾的重要并發(fā)癥之一。隨著人們生活水平的提高以及人口老齡化的加劇，高齡患者中非瓣膜性房顫的比重逐漸增加，其發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于同年齡段非房顫患者，數(shù)值可達(dá)5倍左右[4-5]。目前的國內(nèi)外臨床指南建議，所有不存在禁忌證的高風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc評分≥2分）房顫患者都必須接受血栓預(yù)防的治療。本研究發(fā)現(xiàn)，在房顫并發(fā)腦梗死的患者中，華法林作為臨床預(yù)防用藥和治療用藥的使用率較低，并且這一數(shù)值均隨著年齡的增長而出現(xiàn)了下降的趨勢，提示在臨床實(shí)踐中，年齡因素影響著預(yù)防腦梗死的用藥；未抗凝的患者在選擇抗血小板藥物方面，預(yù)防用藥時(shí)多數(shù)患者選擇了阿司匹林，住院期間則波立維占據(jù)了多數(shù)。另外，患者合并冠心病、高血壓和糖尿病等3個(gè)及以上危險(xiǎn)因素會(huì)隨著年齡的增加而增加，但是令人惋惜的是抗栓塞華法林用藥率卻并未增加。

非瓣膜性房顫并發(fā)腦梗死患者中，不同年齡組發(fā)生血栓栓塞的高危因素中均以冠心病及高血壓這2個(gè)危險(xiǎn)因素居多，C組（>74歲組）患者中2個(gè)以上危險(xiǎn)因素比例明顯增加，數(shù)值高達(dá)100%，然而這一結(jié)果并未和華法林的使用率成正比，反而出現(xiàn)了下降的趨勢。各組CHA2DS2-VASc評分均≥2分。HAS-BLED評分≥3分中，A組（<65歲組）明顯低于另外兩組，這也可能解釋華法林在高齡患者使用率低的現(xiàn)象。房顫患者院外預(yù)防腦梗死所使用藥物中，華法林的使用率高于其他藥物，但所占的比率仍較低，C組（>74歲組）使用率僅有10.8%，更多的患者仍處于既未服用抗凝藥物，也未服用任何抗血小板藥物的狀態(tài)。而在住院期間，各組使用華法林的比例明顯增高，其中A組（<65歲組）達(dá)63.6%。住院期間華法林平均使用率（51.7%）及外院預(yù)防平均使用率（14.5%），高于既往國內(nèi)一些研究報(bào)告[6]。B組（65～74歲組）和C組（>74歲組）的HAS-BLED評分≥3分的患者比例明顯高于A組（<65歲組），說明服用華法林使得出現(xiàn)腦梗死的危險(xiǎn)性相對減少，這也極大促進(jìn)了醫(yī)生和患者選擇華法林；非瓣膜性房顫所致的血栓并發(fā)癥已經(jīng)得到更多臨床一線醫(yī)生的關(guān)注和重視，對房顫所致的腦梗死治療也更加規(guī)范和積極。

雖然國內(nèi)外許多臨床試驗(yàn)都已經(jīng)一致證實(shí)了抗凝治療可降低房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并且眾多實(shí)驗(yàn)均以說明，相比阿司匹林及氯吡格雷，華法林具有更好的預(yù)防缺血性腦中風(fēng)的效果。其具體表現(xiàn)在，使用華法林可降低每年有害事件發(fā)生率3.8%，而阿司匹林只有約1.8%[7-8]。即使有如此多的研究證明華法林在預(yù)防腦梗死確有實(shí)效，但在實(shí)際使用率上并沒有顯示出它的獨(dú)特性。這可能與華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)、國民健康教育宣傳和醫(yī)療體系相關(guān)。

不可否認(rèn)的是，高齡確實(shí)是致出血的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外有研究顯示，74歲以上老年患者服用華法林時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較74歲以下患者增加約2.6倍[9]。本組病例中，75歲以上患者出血風(fēng)險(xiǎn)評分≥3分的患者占85.5%，是75歲患者HAS-BLED評分≥3所占比率（64.5%）1.3倍，與國外研究存在差異，可能是與我國老年人早年生活條件較差，并有多數(shù)曾從事體力勞動(dòng)有關(guān)。使用華法林時(shí)，應(yīng)該保持飲食和藥物變化不大的情況下，避免增加出血的任何可逆環(huán)節(jié)，減少出血并發(fā)癥。許多研究及共識(shí)認(rèn)為INR在2.0～3.0時(shí)，既能獲得最大的預(yù)防血栓保護(hù)力又能使出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低[10]。2012年房顫抗凝治療國內(nèi)專家共識(shí)指出，出血風(fēng)險(xiǎn)增高的患者往往發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)也增大，這一現(xiàn)象在本次研究中也可體現(xiàn)，因而此類患者如果使用抗凝治療，那么他們所獲得的益處可能更大。并且，國外一些研究表明在≥80歲的非瓣膜房顫患者使用華法林出現(xiàn)的出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)可控制在一個(gè)接受的低水平。因此臨床上，醫(yī)生不應(yīng)草率地將HAS-BLED評分≥3分作為華法林抗凝治療的絕對禁忌證，并且年齡本身也不應(yīng)作為抗凝禁忌。如果一患者同時(shí)具有抗凝治療適應(yīng)證（CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分≥2分）和HAS-BLED評分增高，需對其進(jìn)行更為審慎的全面的獲益風(fēng)險(xiǎn)的評估，制定針對個(gè)體化適宜的抗凝治療方案，同時(shí)需做好患者及家屬溝通工作。此外，對于房顫患者，在給予足量抗凝治療后仍有卒中發(fā)生，可能需要其他的治療而不僅僅是抗凝治療，需要采取綜合治療和個(gè)體化治療，脫水降顱壓，減輕腦水腫，抗自由基、抗血小板聚集，神經(jīng)細(xì)胞活化劑應(yīng)用，挽救缺血半暗帶，預(yù)防和治療各種并發(fā)癥。

當(dāng)然本臨床調(diào)查研究也存在遺憾，未能比較各年齡組最終臨床事件的發(fā)生率。但是日本的一項(xiàng)回顧性臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在有效的INR（1.6～2.59）控制下，即使是≥85歲非瓣膜性房顫老年患者，使用華法林后血栓栓塞聯(lián)合嚴(yán)重出血事件發(fā)生率仍較非華法林組低。此外，接受華法林治療組的全因死亡率較非華法林治療組顯著降低[11]。

盡管使用華法林抗凝治療存在潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于74歲以上患者，但因其在治療和預(yù)防腦梗死方面的突出意義，對于這類患者來說，抗凝治療可能獲益更大。臨床應(yīng)在密切監(jiān)測INR的基礎(chǔ)上，重視和推廣使用華法林。對房顫卒中高危患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化用藥，做好用藥前、時(shí)的溝通工作，選擇適宜的劑量既能避免出血，又能達(dá)到預(yù)防腦梗死的效果。有效的預(yù)防治療，可以降低房顫患者發(fā)生腦梗死的幾率以及與之伴隨的死亡率和致殘率。

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Comparison of the use of drugs for prevention and treatment of cerebral embolism in patients with non valvular atrial fibrillation in different ages

Lin HUANG,Lan-yun YAN,Ting WU,Dong LIU,Cheng-lin ZHANG,Yu-han YAN,Wei WANG
(Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing,Jiangsu 210029,P.R.China)

【Objective】To investigate the prevention effect and the role in treatment of Warfarin in different age groups of non-valvular atrial fibrillation patients accompanied by cerebral embolism.【Methods】145 cases of nonvalvular atrial fibrillation patients were divided into＜65 age group,65～74 age group and>74 age group.Its etiology,risk factors for thrombosis,antithrombotic drugs were analyzed.【Results】As the prophylaxis and treatment of in patients with cerebral embolism,Warfarin usage on a downward trend with age,in which patients with coronary heart disease,hypertension,diabetes and three or above risk factor increases with age,the use Warfarin did not increase.【Conclusion】Warfarin may reduce the incidence of non-valvular atrial fibrillation accompanied by cerebral embolism,but with increased age and thrombosis risk factors,the rate of prevention and treatment was declined.

Warfarin;atrial fibrillation;cerebral embolism;ages

1005-8982（2015）34-0023-04

R743.33；R453.9

A

2015-08-09

江蘇省第四期“333工程”科研項(xiàng)目（No：BRA2014337）

王蔚，E-mail：ww20040723@163.com