中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

熊世磊1指導(dǎo)老師：李成林1林超岱2

溶栓療法、動脈搭橋術(shù)等西醫(yī)心臟手術(shù)可使缺血組織器官能夠很快地重新得到血液供應(yīng)，顯著減輕細(xì)胞損傷，提高臨床療效。但是，Brinks等[1]在研究中發(fā)現(xiàn)恢復(fù)血液再灌注后，部分動物或患者細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而加重，造成缺血再灌注損傷。心內(nèi)膜缺血再灌注損傷的機(jī)制，傳統(tǒng)認(rèn)為與心內(nèi)膜的能量代謝障礙、氧自由基的大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超載、血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells，VEC)損傷等一系列內(nèi)皮因子因素有關(guān)。心內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是心血管性疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，心臟缺血再灌注過程中最先波及的基本部位也是最關(guān)鍵的部位——心內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞，它是諸多毒素、病毒、炎癥因子等的重要靶位，該部位的變化對各組織、器官的損傷和功能的恢復(fù)影響巨大[3～5]?，F(xiàn)綜述近5年來相關(guān)中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的保護(hù)作用研究進(jìn)展，以備參考。

中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移是血管新生的關(guān)鍵[6]。高冬等[7]使用血府逐瘀湯(當(dāng)歸9 g，生地黃9 g，桃仁12 g，紅花9 g，枳殼6 g，赤芍6 g，柴胡3 g，甘草6 g，桔梗4.5 g，川芎4.5 g，牛膝9 g)，運(yùn)用血清藥理法、劃痕損傷法和侵襲實(shí)驗(yàn)檢測藥物對細(xì)胞遷移作用的影響時發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，有較強(qiáng)的促血管新生功能。李冰冰等[8]使用活血化瘀藥和補(bǔ)氣活血藥配伍藥對(當(dāng)歸9 g，生地黃9 g，桃仁12 g，紅花9 g，枳殼6 g，赤芍6 g，柴胡3 g，甘草6 g，桔梗4.5 g，川芎4.5 g，牛膝9 g)，采用血清藥理法，應(yīng)用劃痕法觀察不同活血化瘀藥和補(bǔ)氣活血藥藥對的10%含藥血清對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力的影響發(fā)現(xiàn)，中藥藥對配伍對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移有顯著抑制作用。許波華等[9]使用中藥丹參中提取的一種水溶性成分丹酚酸B(Salvianolic acid B，Sal B)，采用3H摻入法檢測丹酚酸B對內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B有促進(jìn)血管新生作用。

中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖是在血管受到損傷后，血管進(jìn)行自我修復(fù)的重要方式[10]。張三印等[11]在當(dāng)歸補(bǔ)血湯對不同狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及超微結(jié)構(gòu)影響的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯各劑量組均能促進(jìn)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞和缺氧血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并且對缺氧血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用更為明顯。吳文宇等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用益氣活血藥，將人參、三七按照1∶1的比例關(guān)系組方，對臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)時，人參、三七對臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用顯著。徐濤濤等[13]使用右歸飲含藥血清對實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M進(jìn)行干預(yù)后，與對照組進(jìn)行對比后，通過倒置相差數(shù)字成像顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)及密度、MTT比色法檢測細(xì)胞OD值，右歸飲在一定程度上能夠促進(jìn)人血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，同時在一定程度上能夠保護(hù)人血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷。在黃芪含藥血清對H2O2誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷模型細(xì)胞活性的影響研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪含藥血清可以促進(jìn)H2O2損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化損傷能力，逆轉(zhuǎn)和改善內(nèi)皮功能障礙[14]。

中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞緊張度的影響

一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)是最主要的內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張、收縮因子。體內(nèi)NO/ET含量的平衡在維持正常的血管緊張度中起關(guān)鍵作用[15]。鄔武斌等[16]從草本植物姜黃梗莖中提取出的一類植物多酚,采取體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)TNF-α刺激后，再用姜黃素處理，NO的產(chǎn)生隨姜黃素濃度增高而增加，從而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。張玉芬等[17]在補(bǔ)腎活血湯的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血湯對去卵巢大鼠的血清NO、ET含量有顯著調(diào)節(jié)作用。張中芳等[18]經(jīng)研究證實(shí)丹參能使離體臍靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的NO，減少ET-1的分泌，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。薛瑾等[19]研究三草降壓湯(益母草30 g，夏枯草15 g，龍膽草10 g，白芍20 g，炙甘草10 g)發(fā)現(xiàn)，其含藥血清對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO、ET分泌有顯著的調(diào)節(jié)作用。林潔等[20]研究蒲黃黃酮可調(diào)節(jié)缺氧損傷的內(nèi)皮細(xì)胞中NO/ET-1的平衡。胡振奮等[21]通過觀察參麥注射液對血液透析氣陰兩虛型患者血管內(nèi)皮功能的影響發(fā)現(xiàn)：參麥組30例經(jīng)治療后總有效率為76.67%，對照組總有效率為33.33%；治療后，參麥組ET-1水平降低，對照組ET-1水平無明顯降低。參麥注射液在一定程度上可以改善血管內(nèi)皮損傷程度，減少心腦血管疾病的發(fā)生。

中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的影響

黏附分子主要指介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)相互黏附的糖蛋白分子[22]。黏附分子介導(dǎo)的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、跨內(nèi)皮遷移及內(nèi)膜血管新生在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。黃芩苷為中藥黃芩的主要有效成分之一，曾敬等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對高糖條件下人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子具有抑制作用。游洋等[24]研究黃芪水提取物對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激下的小鼠動脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子VCAM-1表達(dá)的影響及機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，黃芪水提取物抑制小鼠動脈內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)而降低白細(xì)胞的黏附能力。陳利國等[25]使用含血府逐瘀湯大鼠血清，采用免疫組織化學(xué)和RT-PCR兩種方法觀察血府逐瘀湯不同劑量(高、中、低)對血瘀證(大鼠)血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(PECAM-1)和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能降低血瘀證大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)。周紅[26]運(yùn)用心脈活血湯(七葉蓮12 g，川芎10 g，當(dāng)歸9 g，牛膝9 g，桃仁10 g，生地黃9 g，桔梗9 g，紅花12 g，枳殼9 g，柴胡9 g，厚樸9 g，甘草6 g)，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的130例患者，隨機(jī)分為治療組和對照組各65例，兩組口服消心痛10 mg，3次/d；腸溶阿司匹林100 mg，1次/d。治療組在上述用藥基礎(chǔ)上加服心脈活血湯。結(jié)果:兩組中醫(yī)證候療效比較：治療組與對照組中醫(yī)證候總有效率分別為81.54%和56.92%。兩組治療前后血管內(nèi)皮功能及細(xì)胞因子水平的比較：治療組治療后血漿ET水平降低，TNF-α下降，NO含量升高,而對照組治療后ET、TNF-α及NO水平無顯著改變。

中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的影響

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子(heparin-binding growth factor)，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。從燈盞花中提取的黃酮類有效成分燈盞花素，經(jīng)細(xì)胞學(xué)體外實(shí)驗(yàn)研究，用Western blot檢測血管內(nèi)皮生長因子、蛋白激酶Cε的蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，燈盞花素對缺血再灌注條件下的血管內(nèi)皮生長因子可有效地促進(jìn)[27]。王鑫焱等[28]研究復(fù)方丹參飲(丹參、半夏、檀香、砂仁、蒼術(shù)、三七、黨參)對急性心肌缺血大鼠心肌血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)中復(fù)方丹參飲組各劑量組VEGF水平較通心絡(luò)組明顯升高，中、高劑量組與消心痛組比較無明顯差異，與低劑量組比較有明顯差異，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參飲對急性心肌缺血大鼠心肌組織血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)有促進(jìn)作用。趙地等[29]觀察黃連解毒湯對急性冠脈綜合征(ACS)患者冠脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后VEGF、NO以及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響發(fā)現(xiàn)，將黃連解毒湯治療組(治療組在采用西醫(yī)常規(guī)方法治療上加用黃連解毒湯治療)與采用西醫(yī)常規(guī)方法治療的對照組比較，治療后治療組有效率為77.50%，明顯高于對照組的47.50%。秦保鋒等[30]研究黃芪桂枝五物湯加味(黃芪30 g，桂枝12 g，白芍15 g，雞血藤30 g，大血藤30 g，當(dāng)歸15 g，全蝎2條，威靈仙15 g)對糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的影響。結(jié)果：治療組療效優(yōu)于對照組。治療組治療后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度、VEGF均較本組治療前、對照組治療后提高(P<0.05)。結(jié)論：黃芪桂枝五物湯加味對DPN具有明顯療效，對神經(jīng)傳導(dǎo)速度、VEGF改善明顯，無明顯副作用。劉又文[31]等在對當(dāng)歸補(bǔ)血湯(黃芪、當(dāng)歸按5∶1組成)的研究實(shí)驗(yàn)中將清潔級SD大鼠60只，隨機(jī)分為正常對照組、模型對照組和當(dāng)歸補(bǔ)血湯組，每組20只。在成功建立大鼠氣滯血瘀證模型后，當(dāng)歸補(bǔ)血湯組給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯灌胃，其余兩組給予同劑量生理鹽水灌胃，與模型對照組比較，當(dāng)歸補(bǔ)血湯組在第3 d、第7 d時血清NO含量上升，ET-1含量下降。結(jié)論：當(dāng)歸補(bǔ)血湯可有效增加氣虛血瘀證模型大鼠NO含量，減少ET-1含量。賴志紅等[32]評價(jià)當(dāng)歸芍藥散(當(dāng)歸10 g，川芎15 g，白芍30 g，茯苓、澤瀉、生白術(shù)各20 g。主要加減：氣虛者，加黨參15 g，黃芪30 g；陽虛者，加附片10 g，干姜6 g；陰虛者，加女貞子、旱蓮草各15 g；氣滯者，加香附、郁金各15 g；濕熱甚者，加茵陳30 g，虎杖15 g)治療酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis，AC)伴門脈高壓性腹水的療效，結(jié)論：當(dāng)歸芍藥散對酒精性肝硬化伴門脈高壓性腹水患者的血清ET-1及VEGF水平的影響。劉華星等[33]觀察瓜蔞薤白方(黨參15 g，黃芪25 g，白術(shù)20 g，當(dāng)歸10 g，茯苓15 g，薏苡仁30 g，瓜萎15 g，薤白15 g，半夏10 g)對動脈粥樣硬化(AS)血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果：中藥復(fù)方瓜蔞薤白合劑通過升高血漿NO、NOS水平，降低ET-1水平，對內(nèi)皮功能有保護(hù)作用。張育彬[34]將88例隨機(jī)分為治療組及對照組,同時設(shè)健康對照。所有患者均予以西醫(yī)常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生脈注射液(紅參、麥冬、五味子的提取物組成),療程為14 d，治療前后觀察VEGF和NO的變化。VEGF用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定,NO用硝酸還原法測定。觀察結(jié)果:治療組優(yōu)于對照組,NO及VEGF水平提高。觀察結(jié)論：生脈注射液可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF,促進(jìn)血管新生增多,降低炎癥反應(yīng)。陳亞男等[35]將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的51例晚期肺癌患者，辨證分別歸于氣陰兩虛證組及氣虛痰濕證組，均給予參麥注射液(含生藥紅參5 g、麥冬5 g)靜脈輸注，治療2個療程。結(jié)論：參麥注射液能有效地抑制氣陰兩虛證晚期肺癌患者的血清VEGF、bFGF水平，且可能增強(qiáng)氣陰兩虛證晚期肺癌的VEGF和bFGF的協(xié)同作用。

結(jié)語

綜上所述，在臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)中，使用中藥的單味藥、復(fù)方及提取物已經(jīng)驗(yàn)證了其對血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，尤其在對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖作用、血管緊張度、黏附分子和內(nèi)皮生長因子作用的調(diào)節(jié)方面能夠與西藥達(dá)到相同的效果甚至超過西藥的效果。關(guān)于中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞影響的實(shí)驗(yàn)研究日趨增多,但是在循證醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)下，中藥的研究還存在證據(jù)不足的問題，尤其是在中藥的復(fù)方研究方面。中藥的復(fù)方往往是由多味藥共同組成，單從中藥的藥性分析是不足以提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，應(yīng)當(dāng)從生化的角度，用更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)方式來發(fā)現(xiàn)和解釋其作用機(jī)制。應(yīng)該從粗到細(xì)，從整體到局部，從靶器官到組織，從細(xì)胞到分子，逐層分析其作用。在中醫(yī)與西醫(yī)之間尋找更為科學(xué)的結(jié)合點(diǎn)，各取所長，為中藥與西醫(yī)在心血管預(yù)防與治療的道路上探尋新的研究方向。中藥可為心血管的預(yù)防與治療提供更多的解決途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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收稿日期(2015-04-18)