趙立峰 趙恒宇 張妍芬 王麗萍 徐 克

經(jīng)導管動脈灌注化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療肝癌是經(jīng)典的首選非外科手術(shù)姑息性療法。準確易行的術(shù)后療效評價和隨訪方法對TACE治療肝癌具有重要的臨床指導價值。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI)作為一種與金標準DSA具有相似成像原理的功能成像方法一度成為肝癌TACE術(shù)后療效評價和隨訪方法的研究熱點，但在臨床實際應用中并未獲得預期效果。本研究收集40例TACE治療后的肝臟惡性腫瘤患者共47個DSA陰性病灶，均行CTPI。以DSA結(jié)果為標準，對可能影響CTPI隨訪TACE治療后腫瘤病灶診斷準確性的因素進行初步分析，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2006～2012年間接受1次以上TACE治療、病灶區(qū)碘油沉積良好、DSA檢查病灶診斷陰性同時行CTPI檢查的患者共40例。其中男28例，女12例，年齡38～75歲，平均（58.5±16.4）歲?；颊哂?TACE 后 56～484d行CTPI和DSA檢查，DSA檢查在CTPI檢查后2～7d完成。

1.2 檢查設備和方法

1.2.1 CT灌注成像 使用美國GE公司的LightSpeed VCT 64 多層螺旋CT和荷蘭PHILIPS公司的Brilliance iCT（256排）所設定的體部臟器灌注掃描模式，淺慢均勻呼吸狀態(tài)下進行數(shù)據(jù)采集。采用高壓注射器經(jīng)患者肘前靜脈注射非離子型對比劑（≥350mg/mL，5～7mL/s）團注，隨即以等速率追加生理鹽水20mL。延遲8～10s開始掃描，持續(xù)60s。將獲得的掃描數(shù)據(jù)傳入GE AW4.2工作站，利用Perfusion 3中的肝臟灌注軟件進行數(shù)據(jù)處理。獲得血流量(BF)、血容量(BV)，對比劑的平均通過時間（MTT)、肝動脈分數(shù)(HAF)及表面通透性（PS)等參數(shù)圖及病灶區(qū)的各參數(shù)值。

1.2.2 DSA檢查 DSA造影檢查在CT灌注檢查后1～7d進行。使用荷蘭Philips Integris CV-15 DSA機，Seldinger 法股動脈穿刺插管后，先行肝總動脈及原病灶供血動脈造影。對造影陰性的病灶進一步行腸系膜上動脈、右膈動脈等可能形成病灶血供的動脈造影，個別病例行主動脈非選擇造影避免遺漏病灶責任動脈。

1.2.3 局部腫瘤生長的判斷標準 DSA檢查以發(fā)現(xiàn)目標病灶腫瘤血管或異常染色為標準。肝臟CTPI以病變區(qū)高灌注為標準，根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，以病灶局部BF、BV、HAF同時增高作為局部腫瘤生長的標準[1-2]，三者同時出現(xiàn)為陽性。

1.2.4 分析因素及分組 選擇病灶末次TACE距CTPI檢查時間（d）、病灶的最大徑（cm）、患者的肝臟功能分級（Child-Pugh評分）3項為分析因素。以DSA為金標準分為符合組（A組）和不符組（B組）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)計量資料采用“”表示；2組正態(tài)計量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

40例患者共檢出59個病灶，腫瘤直徑1.6～12.6cm，平均（4.3±4.7)cm。所有病灶均有明顯碘油沉積，59個病灶中47個DSA提示無腫瘤染色病灶，CTPI檢查與DSA造影檢查相符病灶22個（A組），不符病灶25個（B組）。2組間末次TACE 距CTPI檢查時間和病灶大小有明顯差異（P＜0.05），2組間肝功能分級差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 47個DSA提示無腫瘤染色病灶的一般資料

圖1 TACE術(shù)后32d

圖2 TACE術(shù)后95d

3 討論

TACE已成為原發(fā)性肝癌（HCC）姑息性治療的一種經(jīng)典首選方法，但一次TACE難以完全殺死全部腫瘤組織，往往需要多次治療，因此，準確易行的術(shù)后隨訪方法對TACE治療肝癌的后續(xù)手術(shù)時機和疾病的預后評價有重要意義。腫瘤血管生成對腫瘤的生長、分級、轉(zhuǎn)移、預后等有非常重要的影響[3]，目前臨床上仍以環(huán)境要求苛刻、操作繁瑣、費用昂貴的DSA檢查為主要的影像學診斷與評價和隨訪方法。CTPI與金標準DSA具有相似的成像原理一度成為肝癌TACE術(shù)后療效評價和隨訪方法的研究熱點，但在臨床實際應用中并未獲得預期效果。

CTPI是在快速注射對比劑后對選定層面進行連續(xù)多次掃描，以獲得該層面感興趣區(qū)時間-密度曲線，曲線中CT值變化反映了腫瘤組織功能方面的信息變化[4]，是一種功能成像檢查手段，可以直接反映肝臟局部組織內(nèi)肝動脈和門靜脈血流灌注的定量指標，這對于TACE術(shù)后局部腫瘤血管生長的評估極具意義[5]。Tsushima等[6]研究表明，CTPI能夠提供腫瘤組織血管生成的定量信息，有利于TACE的療效評價，國內(nèi)多項動物實驗及臨床研究也得出類似的結(jié)論[7-9]。也有研究表明CTPI測量的多種灌注參數(shù)與腫瘤微血管密度（MVD）及VEGF表達相關(guān)，可評價腫瘤組織微血管生成情況，判斷TACE療效[10-11]。Kan等[12]在大鼠模型的TACE術(shù)后的肝腫瘤CT灌注研究中確定了該定量方法的可重復性。周丹等[13]采用對2個觀測者雙盲的方式進行研究顯示臨床CTPI檢查同樣具有很好的可重復性。

但上述研究CTPI檢查時間大多于TACE術(shù)后3～10d和（或）30～40d進行，因此上述研究僅說明CTPI可以評價TACE術(shù)后短期內(nèi)病灶的血供情況，不能證明CTPI可以成為TACE術(shù)后隨訪手段。

本研究在前期研究中已經(jīng)明確TACE治療2個月以內(nèi)的病灶，CTPI判斷病灶局部腫瘤生長的準確性與DSA差異明顯[14]，考慮與病灶栓塞壞死后周邊組織的炎性反應有關(guān)。本次研究中部分病灶于栓塞后1～2個月行二次手術(shù)切除，病理顯示凝固性壞死病灶邊緣纖維囊壁形成，周邊肝組織內(nèi)小血管及纖維組織增生，并見淋巴細胞、漿細胞浸潤，肝細胞排列紊亂，周邊脂肪組織部分壞死，可見大量泡沫細胞沉積，呈脂膜炎改變，證實了這一推斷（見圖1）。由表1可以看出，A組末次TACE距CTPI檢查時間顯著長于B組（P=0.004＜0.05），同時發(fā)現(xiàn)A組平均間隔時間約160d＞4個月，B組約為77d。韓國宏等[15]對12例原發(fā)性肝癌于TACE術(shù)后7～340d切除的標本進行病理學觀察顯示，TACE后1～2周炎性反應較劇烈，壞死區(qū)域外圍有少數(shù)漸進性壞死細胞及殘存之瘤細胞呈島狀或巢狀分布，淋巴細胞浸潤明顯；2～3周到3～4個月，炎性反應減輕，壞死灶周圍肉芽組織增生明顯，泡沫細胞排列于兩者之間，有多量含鐵血黃素顆粒沉著；4個月后，炎性反應消退，肉芽組織疤痕化。本研究中CTPI診斷符合率的時間分布特征符合缺血壞死后炎癥的病理學改變的時間特征，說明隨著栓塞后炎性反應的消退，CTPI檢查準確性顯著提高。A組與B組間病灶大小有顯著差異，考慮與較大病灶會充填更多的栓塞劑和化療藥物，同時也將產(chǎn)生更多的壞死物質(zhì)進而加重炎性反應強度并延長其持續(xù)時間有關(guān)。由圖2可以發(fā)現(xiàn)小病灶周圍的炎性持續(xù)時間相對較短，但仍超過2個月。2組間肝功能評分無明顯差異，從病理生理學角度講，肝功能下降必然會影響肝內(nèi)有毒物質(zhì)的排出進而延長炎癥反應的持續(xù)時間，但肝臟功能的下降很可能影響炎性反應的發(fā)生發(fā)展，不能生成足夠的炎性毛細血管并于CTPI檢查時得到顯示。

TACE術(shù)后距CTPI檢查時間以及病灶大小是影響CTPI隨訪TACE治療后肝臟惡性腫瘤診斷準確性的重要因素，而栓塞后組織壞死、化療藥物緩釋及栓塞物的異物刺激引起病灶周邊無癌肝實質(zhì)內(nèi)的炎性反應是導致該現(xiàn)象的病理學基礎。肝臟功能對CTPI的診斷符合率無明顯影響。CTPI檢查于栓塞炎性反應消退后可以一定程度上替代DSA檢查評價TACE術(shù)后病灶區(qū)腫瘤組織生長情況。

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