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        OPG在腫瘤和CKD中的研究進(jìn)展

        2015-02-12 20:21:32李珍珍張?jiān)娒?/span>
        醫(yī)藥與保健 2015年9期
        關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌受體血管

        李珍珍 張?jiān)娒?/p>

        OPG在腫瘤和CKD中的研究進(jìn)展

        李珍珍 張?jiān)娒?/p>

        可溶型受體護(hù)骨素 (osteoprotegerin,OPG)是腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體,即TRAIL(Tumor necrosis factor-related apoptosis ligand)的一種抑制型受體。一直以來,OPG作為“骨保護(hù)素”被研究。最近的研究表明,OPG的功能不僅僅是這一項(xiàng)。近年來,OPG在腫瘤TRAIL耐受、腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移、血管鈣化及CKD方面有一些研究進(jìn)展。現(xiàn)針對(duì)這幾個(gè)方面做一綜述。

        可溶型受體護(hù)骨素;腫瘤;淋巴轉(zhuǎn)移;血管鈣化

        Enrico等[1]發(fā)現(xiàn),β-鏈蛋白,即β-catenin能上調(diào)OPG的表達(dá)水平,從而引起肺癌細(xì)胞的TRAIL耐受。有研究[2]發(fā)現(xiàn)OPG與結(jié)腸癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)過程有相關(guān)性。同時(shí)OPG含量可以用來預(yù)測(cè)腎病患者的血管鈣化進(jìn)程和預(yù)測(cè)患者的存活。OPG可能是在保護(hù)腎臟功能和保護(hù)血管避免損傷。更多的研究需要去證實(shí)OPG在腎臟疾病患者中的治療和作為生物標(biāo)志物方面的潛力[3]。

        1 OPG與腫瘤

        1.1 OPG與TRAIL耐受 TRAIL有5種膜受體,其中DR4、DR5是激動(dòng)型受體,TRAIL主要通過與這兩種受體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,被稱為“死亡受體”。OPG為一種可溶性糖蛋白,因缺乏死亡結(jié)構(gòu)域而不能啟動(dòng)凋亡通路。

        TRAIL的五種受體中,抑制型受體DcR1和DcR2與OPG可競(jìng)爭(zhēng)地與TRAIL結(jié)合,減少TRAIL與死亡受體DR4和DR5結(jié)合水平,從而避免細(xì)胞發(fā)生凋亡。由于受體與TRAIL的結(jié)合是啟動(dòng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的開始環(huán)節(jié),也是關(guān)鍵環(huán)節(jié),受體與配體的結(jié)合狀態(tài)決定著下游細(xì)胞凋亡途徑的啟動(dòng)與否。因此,細(xì)胞表面TRAIL各種受體的表達(dá)情況影響著細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性。腫瘤細(xì)胞DcR或OPG過度表達(dá)具有保護(hù)細(xì)胞避免TRAIL的致凋亡作用。因此,我們可以通過提高腫瘤細(xì)胞死亡受體的表達(dá)水平或降低抑制型受體的表達(dá)水平來增強(qiáng)其TRAIL敏感性[12]。

        尋找能調(diào)控抑制型受體表達(dá)狀態(tài)的分子靶點(diǎn),從而逆轉(zhuǎn)TRAIL耐受可能是一個(gè)新的研究方向。Enrico等[3]也發(fā)現(xiàn),β-catenin能通過與TCF-4的相互作用上調(diào)OPG的表達(dá)水平,從而引起肺癌細(xì)胞的TRAIL耐受。國(guó)外有關(guān)結(jié)腸癌的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),OPG在結(jié)腸癌中高表達(dá),OPG的過表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌的TRAIL耐受。

        1.2 OPG與腫瘤骨轉(zhuǎn)移 在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中OPG均表現(xiàn)出顯著的抑制骨吸收作用。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)OPG敲除小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松,而OPG過表達(dá)的小鼠則表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化。

        OPG/RANKL/RANK參與了前列腺癌轉(zhuǎn)移的過程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與原位的或轉(zhuǎn)移到除骨外其它部位的前列腺癌細(xì)胞相比,轉(zhuǎn)移到骨的前列腺癌細(xì)胞OPG和RANKL的表達(dá)均升高。隨著前列腺癌的進(jìn)展,患者血清中OPG水平也在升高。

        1.3 OPG與腫瘤病理特征的相關(guān)性 一項(xiàng)273名患者的大樣本研究[5]發(fā)現(xiàn)OPG與結(jié)腸癌T分期,腫瘤分期,有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移,及結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是存在相關(guān)性的。這項(xiàng)研究從免疫組化、生存分析、PCR水平研究了OPG在結(jié)腸癌中的表達(dá)情況。最終發(fā)現(xiàn),OPG也是影響結(jié)腸癌患者預(yù)后的重要因素之一。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,PCR水平指出了結(jié)腸癌組織較結(jié)腸正常組織有較高的表達(dá)差異,同時(shí)在有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上。其最終統(tǒng)計(jì)出差異性。另一項(xiàng)研究中,OPG血清水平的ELISA檢測(cè)最終發(fā)現(xiàn),結(jié)腸癌患者不同臨床分期間存在著差異,分期越晚,患者血清OPG表達(dá)水平越高。

        另一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的研究中,其在小樣本上研究了OPG與肺癌病理分期的相關(guān)性,在T分期,有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移及分期上表現(xiàn)出差異性。但是并沒有在mRNA和血清水平做研究。根據(jù)研究結(jié)果[5],OPG似乎是結(jié)腸癌很好的腫瘤標(biāo)志物,其預(yù)測(cè)著腫瘤的分期及預(yù)后等。但是在其它類型腫瘤中,OPG的研究并不多。未來需要更多的經(jīng)歷投入到OPG的研究之中,其很有可能成為腫瘤發(fā)展過程中的一項(xiàng)重要的預(yù)測(cè)因子。

        2 OPG在血管鈣化及CKD中的作用

        OPG缺失小鼠比起OPG過表達(dá)小鼠有更多動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血管鈣化病變的發(fā)生,表示OPG保護(hù)了血管避免發(fā)生動(dòng)脈硬化和血管鈣化。

        循環(huán)血OPG水平在CKD患者中呈增加趨勢(shì)[4]。血清OPG與糖尿病也是存在相關(guān)的。那些有大量蛋白尿和/或腎功能不全的患者比沒有明顯的腎臟疾病患者有較高的血清OPG濃度[5]。循環(huán)血OPG在血管鈣化和CKD上是一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。

        3 討論

        OPG作為腫瘤標(biāo)志物上具有一定的潛力,但是OPG在其它腫瘤中的表達(dá)情況及與臨床病理的相關(guān)性有多大就需要更多的研究需要去證實(shí)。最近的研究[3]表明,OPG同時(shí)在CKD形成過程中有一定的預(yù)測(cè)作用。

        OPG具有下調(diào)血管鈣化的作用,可以防止動(dòng)脈瘤形成。雖然研究出的OPG如骨質(zhì)疏松癥的治療劑已經(jīng)被遺棄,但對(duì)OPG在心血管新的潛在用途和腎臟的保護(hù)方面的更好的理解,使得它可以作為這些疾病很好的標(biāo)識(shí)物。

        [1]Peter A.Holocha,Thomas S.Griffith .TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL):A new path to anti-cancer therapies[J].European Journal of Pharmacology,625(2009):63-72.

        [2]Glass DA 2nd1,Karsenty G.Canonical.Wnt signaling in osteoblasts is required for osteoclast differentiation[J].Ann N Y Acad Sci.2006 Apr:1068:117-30.

        [3]Moro E1,Ozhan-Kizil G,Mongera A.In vivo Wnt signaling tracing through a transgenic biosensor fish reveals novel activity domains[J].Dev Biol,2012 Jun 15,366(2):327-40.

        [4]傅正.OPC RANKL和RANK在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的作用[J].中國(guó)臨床腫瘤,31(22):1316-1318.

        [5]Shunsuke Tsukamoto,Toshiaki Ishikawa,Satoru Iida,Megumi Ishiguro,Kaoru Mogushi 3.Clinical Significance of Osteoprotegerin Expression in Human Colorectal Cancer[J].Clinical Cancer Rearch,January 26,2011;DOI:10.1158/1078-0432.

        R73

        B

        作者單位:430071武漢大學(xué)中南醫(yī)院第二臨床學(xué)院

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