顧智淳，崔　敏*，劉曉琰，陳云艷，葉東旭

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127；2.廈門(mén)市中醫(yī)院藥劑科，廈門(mén) 361009；3.河南省平頂山市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南平頂山 467300)

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·論著·

基于藥物相互作用軟件提供的藥學(xué)服務(wù)

顧智淳1，崔敏1*，劉曉琰1，陳云艷2，葉東旭3

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127；2.廈門(mén)市中醫(yī)院藥劑科，廈門(mén) 361009；3.河南省平頂山市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南平頂山 467300)

[摘要]重癥監(jiān)護(hù)病房的病人常同時(shí)使用多種藥物，藥物間相互作用可影響藥物的療效或增加藥物的毒副作用?；谒幬锵嗷プ饔密浖峁┑乃帉W(xué)服務(wù)可高效地篩選出潛在的藥物相互作用，使臨床藥師的干預(yù)更快速、有效，提高了臨床用藥安全性。

[關(guān)鍵詞]藥物相互作用；重癥監(jiān)護(hù)病房；藥學(xué)服務(wù)；臨床藥師

[Pharm Care Res，2015，15(3): 182-184]

藥物間的相互作用可以影響藥物的作用，作用減弱導(dǎo)致治療失敗，而作用過(guò)度增強(qiáng)導(dǎo)致毒性的產(chǎn)生。醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)多為老年病人，常合并多種疾病，需要同時(shí)服用多種藥物。早期的流行病學(xué)研究表明，6%的老年人住院與藥物相互作用有關(guān)[1]。老年人機(jī)體功能衰退，對(duì)于藥物的處置能力下降，藥物相互作用產(chǎn)生的毒性反應(yīng)更易在這些人群中出現(xiàn)。如何減少藥物相互作用給病人帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良影響是臨床藥師需要考慮和解決的問(wèn)題。

通過(guò)人力篩選藥物相互作用存在篩選對(duì)象少、費(fèi)時(shí)、結(jié)果不準(zhǔn)確等不足，而使用軟件進(jìn)行智能化篩選能夠解決上述問(wèn)題，國(guó)內(nèi)已有多家軟件公司開(kāi)發(fā)的移動(dòng)藥師平臺(tái)具有此項(xiàng)功能，但存在信息不全、單一化篩選、更新不及時(shí)等缺點(diǎn)。國(guó)外常用的藥物相互作用篩選軟件包括Lexi-InteractTM和Micromedex等相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)，具有信息齊全、組合化篩選、更新及時(shí)等特點(diǎn)。本文就上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥師在心臟病加護(hù)病房(cardiac care unit,CCU)和ICU基于Lexi-InteractTM數(shù)據(jù)庫(kù)篩選和優(yōu)化而提供的藥學(xué)服務(wù)作一闡述。

1Lexi-InteractTM

Lexicomp是由Wolters Kluwer Health開(kāi)發(fā)的一款集藥品信息和醫(yī)療項(xiàng)目于一體的信息化軟件，包括針對(duì)醫(yī)師、藥師、護(hù)士和牙醫(yī)的不同板塊。其中，Lexi-InteractTM為藥師板塊中的數(shù)據(jù)庫(kù)，用于篩選藥物相互作用。該數(shù)據(jù)庫(kù)可以同時(shí)輸入多種藥品，經(jīng)排列組合后依據(jù)危險(xiǎn)等級(jí)篩選出存在相互作用的藥品。危險(xiǎn)等級(jí)分為5級(jí)，依據(jù)臨床重要程度劃分，X級(jí)：避免組合使用，聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)往往超過(guò)利益，多為配伍禁忌；D級(jí)：考慮治療改進(jìn)，聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)和利益需要權(quán)衡，應(yīng)包括積極的監(jiān)測(cè)，經(jīng)驗(yàn)性的劑量調(diào)整，或換用可替代藥物等措施；C級(jí)：監(jiān)控治療，聯(lián)合使用的利益往往超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)包括適當(dāng)監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整等措施；B級(jí)：無(wú)需采取措施，相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較?。籄級(jí)：無(wú)相互作用。

2基于Lexi-InteractTM篩選提供的藥學(xué)服務(wù)

目前，本院藥師基于Lexi-InteractTM篩選提供的藥學(xué)服務(wù)在CCU和ICU開(kāi)展，分別由5名和3名臨床藥師參與，每位藥師分管3～5張床，每日所有長(zhǎng)期醫(yī)囑和臨時(shí)醫(yī)囑經(jīng)Lexi-InteractTM篩選，篩選結(jié)果記錄在冊(cè)。對(duì)于篩選級(jí)別為X級(jí)、D級(jí)、C級(jí)的藥物相互作用經(jīng)心血管或ICU臨床藥學(xué)小組討論后提出優(yōu)化建議或監(jiān)測(cè)措施，最終實(shí)施干預(yù)。以下就基于Lexi-InteractTM篩選并成功干預(yù)的經(jīng)典案例進(jìn)行分析和討論。

2.1地高辛與阿托伐他汀、胺碘酮的相互作用病人，男，75歲，因“急性心肌梗死、房顫、心功能不全、高血壓”入院。入院后給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、酒石酸美托洛爾片、福辛普利片、地高辛片、呋塞米片、鹽酸胺碘酮片等治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)存在可優(yōu)化的藥物相互作用，為地高辛與阿托伐他汀的相互作用(C級(jí))和地高辛與胺碘酮的相互作用(D級(jí))。阿托伐他汀為P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制劑，地高辛為P-gp的底物，兩者合用增加地高辛的吸收。Boyd等[2]發(fā)現(xiàn)，80 mg阿托伐他汀導(dǎo)致地高辛cmax平均增加20%，AUC平均增加15%。同時(shí)，胺碘酮可增加地高辛的生物利用度、減少其在腎臟清除[3]，兩者合用可使地高辛濃度增加超過(guò)70%[4]?；谏鲜銮闆r，臨床藥師建議密切監(jiān)測(cè)地高辛濃度，減少胺碘酮用量，同時(shí)換用與地高辛無(wú)相互作用的瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊、改善預(yù)后，醫(yī)師采納。后地高辛濃度回報(bào)0.9 ng/ml，病人未出現(xiàn)惡心、嘔吐、心電圖變化等地高辛中毒情況。

2.2伊曲康唑與地塞米松的相互作用病人，女，27歲，因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺動(dòng)脈高壓、肺部感染”入院。入院先后給予羥氯喹片、地塞米松片、阿法骨化醇膠囊、地高辛片、萬(wàn)古霉素注射液、亞胺培南/西司他汀鈉注射液、伊曲康唑注射液等治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑與地塞米松存在藥物相互作用(D級(jí))。地塞米松為CYP3A4、P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，伊曲康唑?yàn)閺?qiáng)效CYP3A4抑制劑，兩者合用可使地塞米松血藥濃度升高，增強(qiáng)藥物副作用[5]。臨床藥師建議換用無(wú)需肝臟活化的潑尼松龍或甲基潑尼松龍治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，醫(yī)師采納。治療后病人體溫平穩(wěn)，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，肺部感染控制良好。

2.3胺碘酮與舍曲林、氟哌噻噸美利曲辛的相互作用病人，男，68歲，因“陣發(fā)性房顫、高血壓、糖尿病、青光眼、前列腺增生、左腎鈣化”入院。入院心電圖示心率69次/min，QT/QTc為428/447 ms。先后給予胺碘酮(0.2 g，tid，po)、低分子肝素鈉注射液、奧美拉唑注射液、氨氯地平片、阿卡波糖片、瑞格列奈片、坦洛新片、舍曲林片、氟哌噻噸美利曲辛片、華法林片等治療。入院4 d后心電圖示心率73次/min，QT/QTc為504/530 ms。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與舍曲林、氟哌噻噸美利曲辛存在藥物相互作用(D級(jí))。胺碘酮可使QT間期延長(zhǎng)，當(dāng)與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用后，QT間期將進(jìn)一步延長(zhǎng)，增加尖端扭轉(zhuǎn)性室速(Tdp)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。結(jié)合上述情況，臨床藥師建議減少抗抑郁藥劑量，停用胺碘酮或換用普羅帕酮穩(wěn)定心電活動(dòng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)QT/QTc變化，醫(yī)師采納，在停用胺碘酮1、2、3 d后，QT/QTc分別為486/512、450/478、445/480 ms，未發(fā)生惡性心律失常事件。

2.4波生坦與華法林的相互作用病人，女，41歲，因“肺動(dòng)脈栓塞、肺動(dòng)脈高壓”入院，入院給予低分子肝素注射液、華法林片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片、地高辛片、波生坦片等治療。華法林劑量從2.5 mg/d逐步增至3.75 mg/d，期間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)最高為1.58，未達(dá)到理想的抗凝強(qiáng)度。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，波生坦與華法林存在藥物相互作用(C級(jí))。波生坦為CYP3A4和CYP2C9的中度誘導(dǎo)劑，而華法林為兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體混合物，其中S-華法林主要由CYP2C9代謝，R-華法林由CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19代謝。Weber等[7]的研究顯示，波生坦500 mg與華法林26 mg合用后，S-華法林和R-華法林的AUC分別降低29%和38%。Dingemanse等[8]的一項(xiàng)回顧性分析顯示，99例接受華法林和波生坦長(zhǎng)期治療的慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓病人，用藥期間導(dǎo)致華法林劑量改變的病人比例為44.4%。結(jié)合上述依據(jù)，臨床藥師建議繼續(xù)增加華法林劑量，并密切監(jiān)測(cè)INR值，在調(diào)整波生坦劑量或停用波生坦后，需相應(yīng)調(diào)整華法林劑量，以免INR值的不穩(wěn)定。后調(diào)整華法林劑量為5 mg/d，調(diào)整劑量3、5、7 d后INR值分別為1.90、2.15、2.23，達(dá)到目標(biāo)值。

2.5碘帕醇與二甲雙胍的相互作用病人，女，68歲， 因“冠心病、2型糖尿病”入院。 入院后肌酐為108 μmol/L， 腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為57.3 ml/min。予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀片、二甲雙胍片、格列齊特片、阿卡波糖片等治療。擇日欲行冠狀動(dòng)脈介入治療(術(shù)中需應(yīng)用碘帕醇)。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，碘帕醇與二甲雙胍存在藥物相互作用(D級(jí))。腎功能不全、糖尿病為對(duì)比劑誘導(dǎo)腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)的危險(xiǎn)因素[9]，CIN可導(dǎo)致二甲雙胍蓄積。CIN和二甲雙胍的蓄積均可導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床藥師建議冠脈造影前24 h暫停二甲雙胍，術(shù)前12 h予0.9%氯化鈉注射液水化治療(60 ml·kg-1·h-1)直至術(shù)后12 h，且術(shù)中盡量減少碘帕醇用量，醫(yī)師采納。術(shù)后第3天肌酐為110 μmol/L，未發(fā)生CIN和乳酸酸中毒，繼續(xù)使用二甲雙胍控制血糖。

2.6辛伐他汀與克拉霉素的相互作用病人，女，60歲，因“冠心病、高血壓、幽門(mén)螺桿菌感染”入院。給予阿司匹林腸溶片、酒石酸美托洛爾緩釋片、福辛普利片、埃索美拉唑膠囊、克拉霉素片、左氧氟沙星片、辛伐他汀片等治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀與克拉霉素存在禁忌(X級(jí))。Jacobson[10]的研究表明，兩者合用可使辛伐他汀AUC增加10～12倍。Patel等[11]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，克拉霉素與辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀合用可增加因橫紋肌溶解住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[relative risk(RR)=2.2],急性腎損傷(RR=1.8)及全因死亡率(RR=1.6)的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。美國(guó)FDA已于2011年6月發(fā)出黑框警告，禁止辛伐他汀與克拉霉素合用。臨床藥師建議換用瑞舒伐他汀降血脂，穩(wěn)定斑塊，醫(yī)師采納。后病人未出現(xiàn)肌酸、肌痛、肌酸激酶升高等情況。

2.7達(dá)比加群與胺碘酮的相互作用病人，男，60歲，因“陣發(fā)性房顫，高血壓”入院。入院后肌酐為98 μmol/L，Ccr為60.1 ml/min。房顫射頻消融術(shù)后給予氨氯地平片、胺碘酮片、達(dá)比加群酯片治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群與胺碘酮存在藥物相互作用(D級(jí))。達(dá)比加群為P-gp底物，胺碘酮為P-gp抑制劑，兩者合用可使達(dá)比加群AUC和cmax分別增加58%和50%[12]。來(lái)自RE-LY研究數(shù)據(jù)顯示，兩者長(zhǎng)期聯(lián)用可使達(dá)比加群生物利用度和AUCss增加12%[12]。臨床藥師建議，當(dāng)病人存在高齡、腎功能不全(Ccr<50 ml/min)、與P-gp抑制劑合用時(shí)，達(dá)比加群酯推薦劑量為110 mg，bid[13]，同時(shí)可考慮監(jiān)測(cè)APTT來(lái)預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師采納。后病人使用達(dá)比加群酯1個(gè)月間未發(fā)生出血事件。

3總結(jié)

CCU和ICU病人使用多種藥物治療的同時(shí)可增加由藥物相互作用引起的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，基于藥物相互作用軟件篩選提供的藥學(xué)服務(wù)可高效地發(fā)現(xiàn)潛在的藥物相互作用。對(duì)于篩選結(jié)果為X級(jí)的藥物相互作用，應(yīng)提醒醫(yī)師避免聯(lián)合使用，對(duì)于篩選結(jié)果為D級(jí)、C級(jí)的藥物相互作用，臨床藥師需要結(jié)合病人特殊病理生理情況，藥物用法用量等提出個(gè)體化用藥方案和監(jiān)測(cè)計(jì)劃。

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[修回日期]2014-09-10

[本文編輯]劉海濤

Pharmaceutical care based on drug interaction filter application

GU ZhiChun1,CUI Min1*,LIU XiaoYan1,CHEN YunYan2,YE DongXu3

(1.Department of Pharmacy,Renji Hospital Affiliated to School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200127,China; 2.Department of Pharmacy,Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xiamen 361009,China; 3.Department of Pharmacy,Pingdingshan First People’s Hospital of Henan Province,Henan Pingdingshan 467300,China)

[ABSTRACT]Patients in ICU were often administered with many kinds of drugs simultaneously. The drug-drug interactions can either affect therapeutic efficacy or increase toxicity of the drugs. Pharmaceutical care based on drug interaction filter application can efficiently screen out potential drug interaction, thus enabling clinical pharmacists to intervene in a faster and more effective manner and at the same time increasing clinical medication safety.

[KEY WORDS]drug interaction; intensive care unit; pharmaceutical care; clinical pharmacists

[收稿日期]2014-06-26

DOI：10.5428/pcar20150307

[中圖分類(lèi)號(hào)]R969.3,R9-39

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1671-2838(2015)03-0182-03

作者簡(jiǎn)介顧智淳(男)，碩士生，藥師.E-mail: guzhichun@renji.com*通信作者(Corresponding author)：崔敏，E-mail: cuimin@renji.com