覃加敏，陸永經(jīng)綜述，蔡 倫審校

0 引 言

炎癥過程是疼痛、抑郁的重要原因，持續(xù)的慢性炎癥過程導致不斷的疼痛和難以治愈的抑郁。了解炎癥與抑郁的共病機制對于我們尋找藥物靶點治療炎癥與抑郁共病具有重要意義。

1 疼痛與抑郁共病

對于疼痛與抑郁共病的認識來源于2 個方面:①慢性疼痛患者有較高的抑郁發(fā)生率(30% ～60%)，而使用抗抑郁藥能夠減輕疼痛和改善抑郁癥狀［1］;②兩者共同存在于一些慢性炎癥疾病中，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸易激綜合征、肝炎和癌癥等，這些特點讓人聯(lián)想到疼痛和抑郁存在共病機制［2］。

2 炎癥過程從外周到中樞

炎癥的產(chǎn)生可能出現(xiàn)在外周和中樞，而外周的炎癥同樣可以影響到中樞。研究發(fā)現(xiàn)擠壓傷、灼傷、缺氧以及感染均能激發(fā)外周的炎癥反應，炎癥反應導致腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6 等促炎細胞因子的增加，這些促炎細胞因子可能通過2 個途徑進入中樞:①這些炎癥介質(zhì)可能激活潛在的轉(zhuǎn)運機制;②這些升高的炎癥介質(zhì)可能促使中樞的腦內(nèi)皮細胞細胞因子受體發(fā)生改變，進而導致血腦屏障通透性增加，從而出現(xiàn)白細胞滲漏;③事實上，很多炎癥比較局限，一些局限性的炎癥可能通過神經(jīng)傳入信號的改變而實現(xiàn)，例如迷走神經(jīng)［1］。促炎細胞因子下游產(chǎn)物一氧化氮(nitric oxide，NO)以及前列腺素在潛在轉(zhuǎn)運機制和血腦屏障損害的情況下一樣能夠進入中樞，而進入中樞的促炎細胞因子、NO以及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)能夠繼續(xù)在中樞引起炎癥級聯(lián)反應［3］。

3 外周炎癥與疼痛和抑郁緊密相關(guān)

3.1 外周炎癥與疼痛 研究證實炎癥性疼痛動物模型(福爾馬林或角叉菜聚糖)的局部疼痛可達數(shù)周之久。而慢性疼痛導致外周和中樞的IL-6 等促炎細胞因子表達升高。因而炎癥與疼痛成為一種互為因果的惡性循環(huán)［4］。

與炎癥性疼痛相比，慢性神經(jīng)性疼痛動物模型身上得到與其相類似的研究結(jié)果。升高的炎癥介質(zhì)刺激后根神經(jīng)節(jié)，并使疼痛變得更為敏感，其可能存在2 種機制:①使神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細胞減少K+緩沖，增加神經(jīng)元興奮性;②導致鈣基因-相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的釋放，該物質(zhì)能夠進一步上調(diào)IL-1β 的表達，導致PGE2 活性增加和CGRP 表達進一步增加，形成細胞因子募集的正反饋圈;③一些參與生長和分化的因子可能也參與了疼痛敏感性增加的過程，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1、神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-3 等［5］。與外周神經(jīng)炎癥級聯(lián)相似，中樞也存在神經(jīng)級聯(lián)反應，激活與疼痛相關(guān)的脊髓小膠質(zhì)，誘發(fā)細胞因子釋放的惡性循環(huán)。與促炎細胞因子相對，一些抗炎細胞因子如IL-10 在慢性疼痛患者體內(nèi)減少。給予重組IL-10 可使疼痛大鼠模型的疼痛測試明顯減輕。小膠質(zhì)不僅有助于疼痛增加，同樣有助于疼痛減輕，這把雙刃劍由G 蛋白耦聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2)所調(diào)節(jié)［6］。研究證實GRK2 通過調(diào)節(jié)脊髓膠質(zhì)細胞的過度激活來減少其促炎細胞因子的釋放，從而進一步減少疼痛敏感性的增加［5］。

3.2 外周炎癥與抑郁 外周炎癥與抑郁相關(guān)來源于2 種聯(lián)想:①一些炎癥性疾病患者出現(xiàn)情緒低落、快感缺失等類似抑郁樣癥狀很容易讓人聯(lián)想到抑郁患者可能同樣存在炎癥反應;②在使用干擾素治療肝炎過程中發(fā)現(xiàn)患者容易患上抑郁［7］。除了在動物身上發(fā)現(xiàn)外周使用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)能夠制造抑郁樣動物模型之外，臨床研究也證實許多重癥抑郁患者外周血中的促炎細胞因子等炎癥標志物是升高的，外周炎癥與抑郁這種相關(guān)性同樣被使用抗抑郁藥物能夠逆轉(zhuǎn)外周促炎細胞因子的升高而證實［8-10］。

4 中樞炎癥與疼痛和抑郁

4.1 中樞炎癥與疼痛 中樞炎癥與疼痛的相關(guān)性可以從2 個方面得到證實:①相關(guān)研究證實大腦炎癥可導致疼痛敏感性增加和疼痛慢性化，從慢性疼痛動物模型腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)濃度增加，同時慢性神經(jīng)性疼痛臨床患者的腦脊液中的促炎細胞因子也相應增加，且其增加程度與疼痛頻率緊密相關(guān)［4，11-13］。使用細胞因子拮抗劑能夠減輕LPS 誘導的疼痛敏感性增加和疼痛慢性化情況［13］。②疼痛本身是一個復雜綜合體，具有情感和行為成分，而這些情感和行為的出現(xiàn)是與中樞一些變化緊密相關(guān)的。研究證實情感性疼痛與中樞一些炎癥介質(zhì)表達上調(diào)有明顯聯(lián)系［14］。

4.2 中樞炎癥與抑郁 抑郁伴隨的認知、行為、心理變化的出現(xiàn)很容易讓人聯(lián)想到中樞病變。而中樞炎癥疾病導致的疲勞、運動減少、情緒低落和快感缺失、疼痛敏感性增加與抑郁癥狀極為類似［1］。實驗動物研究表明，在LPS 誘導的抑郁模型中發(fā)現(xiàn)，中樞炎癥性病變導致促炎細胞因子等介質(zhì)表達增加，阻斷這些炎癥介質(zhì)后抑郁癥狀明顯改善［8，15］。

5 炎癥在抑郁與疼痛共病的可能作用機制

5.1 炎癥導致GRK2 信號通路激活 前期研究表明早期炎癥過程中的促炎細胞因子可能導致GRK2表達降低。GRK2 信號通路在炎癥與疼痛發(fā)病過程中的影響正如前所述，GRK2 通過調(diào)節(jié)脊髓膠質(zhì)細胞的過度激活來減少其促炎細胞因子的釋放，從而進一步減少疼痛敏感性的增加。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥導致GRK2 表達降低和疼痛敏感性增加［16-17］。而炎癥引起GRK2 表達降低的相關(guān)機制正在研究中。同樣，研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者單核粒細胞中的GRK2 表達低于正常對照組人群，抗抑郁治療能夠逆轉(zhuǎn)這種情況并且增加GRK2 表達，對抗抑郁反應欠佳的抑郁患者GRK2 表達也較低［1］。

5.2 炎癥激活吲哚2，3 雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和色氨酸2，3 雙加氧酶(tryptophan 2，3 dioxygenase，TDO)導致色氨酸(tryptophan，TRY)代謝通路發(fā)生改變 IDO 和TDO 是TRY 代謝通路中的限速酶，其中以IDO 為主要。TDO 主要存在于肝中，通過循環(huán)中糖皮質(zhì)激素增加可以激活;IDO 廣泛存在于外周和中樞，可以被促炎細胞因子激活。TRY 代謝有2 條主要途徑，其中一條是合成五-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，另外一條是合成犬尿素(kynurenine，KYN)，而KYN又有2 條代謝途徑:一條為犬尿素羥化酶將其代謝為3-羥基犬尿氨酸，進一步代謝為3-羥基-2-氨基苯甲酸和QUIN;另外一條為犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶將其代謝為 犬 尿 酸(kynurenic acid，KYNA)。已有研究證實慢性疼痛誘發(fā)促炎細胞因子的升高，后者導致IDO 激活，IDO 激活后導致TRY 向KYN 轉(zhuǎn)化增加，而向5-HT 轉(zhuǎn)化減少，因而出現(xiàn)5-HT/TRY 比率減少，而KYN/TRY 比率增加。在IDO 激活的情況下，KYN 及其許多代謝產(chǎn)物3-HK、3-HAA 和QUIN 具有神經(jīng)毒性，其中QUIN 具有較強的神經(jīng)毒性，導致神經(jīng)元變性，主要表現(xiàn)為以下幾個方面:①Q(mào)UIN 導致氧化應激通路的激活，加重炎癥反應，促進與疼痛和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元變性［18，19］;②QUIN 導致一些神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)(例如BDNF)的減少，而這些神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的減少與疼痛和抑郁相關(guān)的神經(jīng)元有關(guān)［20］;③QUIN 導 致γ-氨 基 丁 酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的減少，這是一種參與慢性疼痛敏感性增加和抑郁發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)［21-23］;④QUIN 為N-甲基-D-天(冬)氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受體激動劑，而NMDA 受體為谷氨酸鹽(glutamate，GLU)3 大受體之一，QUIN 的增多則會導致興奮性毒性。KYNA 則為NMDA 受體拮抗劑，因而起到保護作用。正常情況這2 種代謝的產(chǎn)生均會受到限制。在IDO 的過度激活下，生成KYN 升高，QUIN 和KYNA 也會升高，由于QUIN 升高占優(yōu)勢，故QUIN/KYNA 比值會升高，功能會失衡，此時QUIN/KYNA 比值升高則代表神經(jīng)毒性通路的激活，谷氨酸能興奮毒樣作用占優(yōu)勢［18，24］。KYN/TRY 比值升高表明TRY 向5-HT 轉(zhuǎn)化減少，而QUIN/KYNA 比值升高及有害代謝產(chǎn)物3-HK、3-HAA濃度增加，導致神經(jīng)元變性，綜合多種因素導致疼痛敏感性增加和抑郁發(fā)生［1，18，24-27］。

6 結(jié) 語

本文闡述了炎癥機制在疼痛與抑郁共病中可能的機制，外周的炎癥導致血腦屏障通透性改變，炎癥介質(zhì)進入中樞，進而導致中樞炎癥，中樞和外周的炎癥導致GRK2 信號通路激活，導致疼痛敏感性增加和抑郁發(fā)生;同樣，中樞和外周的炎癥導致IDO 和TDO 發(fā)生改變，TRY 代謝通路中有毒代謝產(chǎn)物增加，最終導致疼痛與抑郁共病。

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