童　萍(綜述)，石元洪(審校)

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院臨床心理科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

抑郁癥患者神經(jīng)形態(tài)變化機(jī)制及可塑性假說(shuō)的研究進(jìn)展

童萍(綜述)，石元洪※(審校)

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院臨床心理科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

摘要：?jiǎn)伟奉?lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其轉(zhuǎn)運(yùn)體水平異常無(wú)法全面解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，抗抑郁藥治療的療效特點(diǎn)說(shuō)明，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其轉(zhuǎn)運(yùn)體異常僅為抑郁癥病理機(jī)制的某個(gè)方面，可能存在其他影響抑郁癥發(fā)病的機(jī)制。近年來(lái)，為更全面了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制并更好地治療抑郁癥，抑郁癥患者的神經(jīng)形態(tài)學(xué)變化及神經(jīng)可塑性研究引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；神經(jīng)形態(tài)變化；可塑性假說(shuō)

抑郁癥發(fā)病率較高，臨床癥狀多以情緒低落、興趣減退、反應(yīng)遲鈍、意志行為減退等精神障礙性表現(xiàn)為主。重癥抑郁患者常伴隨自殺傾向，嚴(yán)重影響人類(lèi)生命健康與生活質(zhì)量。傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為抑郁癥發(fā)生機(jī)制的研究重點(diǎn)應(yīng)集中在單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其轉(zhuǎn)運(yùn)體水平的異常，但臨床治療效果卻表明，將治療重心聚集在單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其轉(zhuǎn)運(yùn)體的水平上時(shí)起效慢，治療效果差。這可能是因?yàn)閱伟奉?lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其轉(zhuǎn)運(yùn)體水平的異常僅為抑郁發(fā)病機(jī)制的一方面，它不能全面解釋抑郁癥患者的病理生理機(jī)制[1]。近年來(lái)，隨著臨床針對(duì)抑郁癥病理生理機(jī)制的進(jìn)一步探討，一些新的機(jī)制引起眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注。現(xiàn)就抑郁癥患者神經(jīng)形態(tài)變化的病理生理機(jī)制及其可塑性假說(shuō)的研究進(jìn)展綜述如下。

1抑郁癥患者神經(jīng)形態(tài)變化的病理生理機(jī)制

相關(guān)研究指出，抑郁癥患者的海馬神經(jīng)出現(xiàn)體積縮小、形態(tài)改變等現(xiàn)象[2-3]，眾多學(xué)者也已從重癥抑郁死亡患者尸體解剖與結(jié)構(gòu)影像結(jié)果得出結(jié)論，神經(jīng)形態(tài)變化與抑郁的主要臨床體征密切相關(guān)[4-5]。海馬是大腦邊緣系統(tǒng)的重點(diǎn)組成成分，是掌控人類(lèi)情感、記憶力、學(xué)習(xí)與免疫等能力的重要調(diào)節(jié)性中樞。有研究指出，海馬神經(jīng)區(qū)域體積的縮小會(huì)引起人類(lèi)認(rèn)知功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)記憶力衰退、負(fù)罪感重、消極情緒多、自殺傾向明顯等癥狀[6]。也有研究證實(shí)，抑郁癥患者焦慮、急躁等負(fù)面情緒的產(chǎn)生與其神經(jīng)元體積的改變相關(guān)，食欲缺乏、睡眠質(zhì)量差等體征也被證實(shí)與神經(jīng)形態(tài)改變而引起的神經(jīng)功能異常有關(guān)[7]。目前，有關(guān)抑郁癥患者神經(jīng)形態(tài)變化的病理性和生理性機(jī)制研究較少，以下綜述了與其病理生理機(jī)制相關(guān)的幾個(gè)方面。

1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生減少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子被認(rèn)為是在神經(jīng)發(fā)育及其可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用的重要因素，它在神經(jīng)形態(tài)的病理生理機(jī)制研究中備受關(guān)注。有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和尸體解剖數(shù)據(jù)結(jié)果指出，各類(lèi)應(yīng)激導(dǎo)致海馬神經(jīng)通路改變的原因就是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的下降[8]。

1.1.1腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的產(chǎn)生減少BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要成員之一，它不僅參與神經(jīng)的分化與成長(zhǎng)過(guò)程，還影響成熟大腦內(nèi)神經(jīng)的壽命與生理活性。有研究發(fā)現(xiàn)，建立慢性應(yīng)激抑郁模型的大鼠經(jīng)檢測(cè)后均出現(xiàn)海馬神經(jīng)形態(tài)的變化，其改變主要以核固縮與染色變深為主[9]。這是因?yàn)楫?dāng)人體受到外界持續(xù)地急慢性應(yīng)激刺激時(shí)，海馬神經(jīng)核、錐體細(xì)胞層、齒狀回與新皮層內(nèi)的BDNF水平降低，引起海馬神經(jīng)元生成與分枝減少，最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)改變[10]。

1.1.2膠質(zhì)細(xì)胞性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)的表達(dá)與釋放減少與BDNF一樣，GDNF也是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要成員之一，它對(duì)神經(jīng)的存活具有關(guān)鍵性的保護(hù)作用。但有研究表明，神經(jīng)形態(tài)的變化并不全都是因?yàn)閼?yīng)激條件下神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平下降而導(dǎo)致[11]。有學(xué)者研究指出，在雄性慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠體內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平改變不是影響到神經(jīng)形態(tài)改變的原因[12]，這是因?yàn)樯窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的變化對(duì)神經(jīng)元形態(tài)的影響具有區(qū)域特異性，其對(duì)神經(jīng)病理生理性的作用是需要通過(guò)基因與環(huán)境等因素來(lái)共同調(diào)控的。

1.2糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)作用下降抑郁癥患者特別是癥狀較重的抑郁癥患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量較正常人少，受體功能也較正常人低。各種持續(xù)應(yīng)激均可能產(chǎn)生大量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇[13]，而這種糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)作用的減弱導(dǎo)致抑郁癥患者對(duì)糖皮質(zhì)類(lèi)固醇的敏感性下降，因此導(dǎo)致海馬神經(jīng)形態(tài)受損加重，神經(jīng)元萎縮，大腦結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生抑郁癥狀。

1.3谷氨酸受體調(diào)節(jié)作用下降谷氨酸是大腦內(nèi)重要的興奮傳導(dǎo)遞質(zhì)，海馬神經(jīng)內(nèi)大部分神經(jīng)元都隸屬于谷氨酸能神經(jīng)元，它主要通過(guò)各種促代謝或促離子型受體發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生、延緩神經(jīng)衰退的生理功能。有研究指出，當(dāng)機(jī)體遭受外界應(yīng)激刺激時(shí)，體內(nèi)會(huì)蓄積大量的糖皮質(zhì)激素[14]。這些過(guò)量的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致谷氨酸釋放增多，同時(shí)突觸間隙對(duì)其的再攝取減少，最終造成細(xì)胞外液內(nèi)谷氨酸扎堆聚集，神經(jīng)細(xì)胞膜上的受體被激活。激活后的谷氨酸受體能促使神經(jīng)細(xì)胞膜上的Ca2+通道開(kāi)放，大量Ca2+流向細(xì)胞內(nèi)，繼而引發(fā)突觸興奮性增加，神經(jīng)元形態(tài)變化、衰退死亡。

近年來(lái)，有關(guān)抑郁癥患者神經(jīng)形態(tài)改變的病理生理作用機(jī)制已得到了進(jìn)一步深入的研究。這些機(jī)制研究不僅對(duì)臨床正確理解抑郁癥發(fā)病機(jī)制與深入認(rèn)識(shí)抗抑郁藥的藥理機(jī)制提供了極大的幫助，還能對(duì)臨床抗抑郁藥物的選擇提供指導(dǎo)，為新型抗抑郁藥物的研發(fā)提供方向。

2神經(jīng)可塑性假說(shuō)的研究進(jìn)展

近年來(lái)，由于加強(qiáng)神經(jīng)可塑性的抑郁治療方案在臨床上取得了良好效果，神經(jīng)可塑性受到極廣泛的關(guān)注。神經(jīng)可塑性是目前治療抑郁的重要靶點(diǎn)之一，其與抑郁發(fā)生機(jī)制緊密相關(guān)。發(fā)育成熟的大腦的神經(jīng)可塑性也較大，只有在大腦內(nèi)的不同區(qū)域產(chǎn)生持續(xù)性地神經(jīng)發(fā)生、突觸聯(lián)系重建、樹(shù)突形成與分支等，才能保證其正常運(yùn)轉(zhuǎn)。神經(jīng)可塑性的加強(qiáng)之所以能成為最有價(jià)值的抗抑郁治療方案，是因?yàn)樯窠?jīng)可塑性恰好同時(shí)考慮了神經(jīng)化學(xué)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)兩個(gè)方面，維持并增強(qiáng)了突觸聯(lián)系，保證了神經(jīng)化學(xué)信號(hào)恰當(dāng)?shù)幕貜?fù)到神經(jīng)回路內(nèi)，有效地發(fā)揮了情緒調(diào)控與抗抑郁的作用[15]。神經(jīng)可塑性假說(shuō)是針對(duì)抑郁癥患者海馬神經(jīng)形態(tài)改變而做出的解釋?zhuān)淅碚摷僬f(shuō)的基礎(chǔ)是認(rèn)為抑郁癥患者的發(fā)病機(jī)制與各種外界應(yīng)激相關(guān)。該理論能對(duì)目前尚存爭(zhēng)議的問(wèn)題做出合理說(shuō)明，已有眾多研究對(duì)此假說(shuō)提供了文獻(xiàn)支持。近年來(lái)神經(jīng)可塑性假說(shuō)的研究主要集中在以下方面。

2.1海馬神經(jīng)元體積萎縮長(zhǎng)期多次發(fā)生的應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)細(xì)胞死亡閾值下降。有學(xué)者研究證實(shí)，嚴(yán)重地慢性應(yīng)激刺激能損傷海馬細(xì)胞群中海馬結(jié)構(gòu)CA區(qū)的錐體神經(jīng)元細(xì)胞，繼而引發(fā)該區(qū)海馬神經(jīng)元體積變化、形態(tài)萎縮[16]。還有學(xué)者對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行磁共振成像檢查，結(jié)果表明其雙側(cè)海馬神經(jīng)元均發(fā)生萎縮、體積變小的現(xiàn)象，且其海馬神經(jīng)萎縮的程度與應(yīng)激刺激的時(shí)程存在顯著正相關(guān)[17]。結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明，嚴(yán)重的、持續(xù)性的長(zhǎng)期應(yīng)激能引起海馬神經(jīng)元的萎縮與體積變化。

2.2海馬神經(jīng)再生受損人類(lèi)大腦神經(jīng)的再生能力在其生命過(guò)程中一直持續(xù)，海馬齒狀回神經(jīng)元的再生更是影響人類(lèi)認(rèn)知功能的重要因素[18]。目前有研究顯示，應(yīng)激能造成抑郁癥患者神經(jīng)元樹(shù)突在長(zhǎng)短與數(shù)量上的改變，降低新生神經(jīng)元的成熟速度，引起海馬神經(jīng)再生能力受損。短時(shí)程的應(yīng)激刺激會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)再生下降，然而這種下降是可逆性的，當(dāng)應(yīng)激結(jié)束后海馬神經(jīng)的再生是能回復(fù)到原有水平的。但是，在長(zhǎng)時(shí)間的、持續(xù)性的、慢性不可預(yù)見(jiàn)應(yīng)激刺激下，海馬神經(jīng)再生的損傷通常是不可逆的，這種不可逆性神經(jīng)再生受損就導(dǎo)致了抑郁癥發(fā)病[19]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)比抗抑郁治療前后慢性應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型的臨床癥狀，推測(cè)出通過(guò)提升海馬新生神經(jīng)元的存活、樹(shù)突的長(zhǎng)度和數(shù)量能促進(jìn)海馬神經(jīng)的再生，發(fā)揮有效的抑郁癥治療效果[20]。也有研究證實(shí)，在電擊、束縛及慢性溫和等應(yīng)激條件下，慢性應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型的海馬神經(jīng)再生能力會(huì)降低，抗抑郁治療可緩解因應(yīng)激而引發(fā)的神經(jīng)再生損害[21]。還有研究通過(guò)離體細(xì)胞研究結(jié)果指出，N-甲基-D-天冬氨酸能引起神經(jīng)元再生損害，通過(guò)其受體拮抗劑的應(yīng)用可發(fā)揮良好的抗抑郁療效[22]。以上均證明了應(yīng)激能誘導(dǎo)海馬神經(jīng)再生受損，產(chǎn)生抑郁癥狀，而以增加海馬神經(jīng)元再生能力的抗抑郁治療能促使新生神經(jīng)分化，增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能的多元性，發(fā)揮良好的治療效果。

3小結(jié)

神經(jīng)可塑性的增加提高了生物體對(duì)外界應(yīng)激的敏感性，促進(jìn)了機(jī)體由抑郁向健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，改善了抑郁癥發(fā)病與治愈的可能性。但是，目前針對(duì)神經(jīng)可塑性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)，存在部分學(xué)者提出不同看法，該假說(shuō)的可靠性仍尚需大量臨床實(shí)踐與流行病學(xué)研究去證實(shí)。

目前，抑郁癥是由遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，盡管人們?cè)诨?、分子以及神?jīng)影像學(xué)等方面的研究均有不斷的突破，然而抑郁癥的客觀診斷及治療結(jié)局的評(píng)判仍然依靠癥狀學(xué)的特征表現(xiàn)，缺乏特異性的生物學(xué)的客觀指標(biāo)，因此在尋求抑郁癥的特異性指標(biāo)方面需要進(jìn)一步的深入的研究。

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Review of Morphological Changes of Nervous and Plasticity Hypothesis in Patients with Depression

TONGPing,SHIYuan-hong.

(DepartmentofClinicalPsychology，SubeiPeople′sHospital,Yangzhou225001,China)

Abstract：Abnormal levels of monoamine neurotransmitters and their transporter cannot fully explain the pathogenesis of depression.The therapeutic characteristics of antidepressants indicate that abnormal monoamine neurotransmitters and the transporters are only one aspect of pathological mechanism of depression,and there may be other mechanisms affecting depression. In recent years, the study of neural morphological changes and neuronal plasticity of patients with depression has caused wide attention of the scholars in the effort of finding a more complete understanding of the pathogenesis and better treatment of depression.

Key words：Depression； Morphological changes； Plasticity hypothesis

收稿日期：2014-07-01修回日期：2014-11-12編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.027

中圖分類(lèi)號(hào)：R749.41

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1802-03