孫琪，張健，呂曉燕，石宇杰，李俊峽

· 論著 ·

瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾治療冠狀動脈慢血流的臨床療效

孫琪，張健，呂曉燕，石宇杰，李俊峽

目的分析瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾治療冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的臨床療效。方法入選2010年1月～2014年1月在北京軍區(qū)總醫(yī)院經冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的患者50例，隨機分為他汀組（n=24）和聯(lián)合用藥組（n=26），他汀組口服瑞舒伐他汀10 mg，1次/d，聯(lián)合用藥組口服瑞舒伐他汀10 mg，1次/d，及尼可地爾5 mg，3次/d；療程為6個月。6個月后行冠狀動脈造影觀察各支冠狀動脈血流速度。檢測及比較治療前、后血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及高敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）濃度水平。結果治療6個月后他汀組及聯(lián)合用藥組各支冠狀動脈血流速度均優(yōu)于治療前（P＜0.05），聯(lián)合用藥組各支冠狀動脈血流速度改善優(yōu)于他汀組（P＜0.05）；與本組治療前相比，TC、TG、LDL、hs-CRP及ET-1水平均明顯降低（P＜0.05），而NO水平明顯升高（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組治療后與他汀組治療后相比，TC、TG、LDL-C差別無顯著性，而hs-CRP及ET-1水平明顯降低（P＜0.05），NO水平明顯升高（P＜0.05）。結論瑞舒伐他汀及尼可地爾合應用可抑制炎癥反應、改善內皮功能進而改善冠狀動脈慢血流現(xiàn)象，效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀。

冠狀動脈慢血流；瑞舒伐他??；尼可地爾

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在冠狀動脈造影中未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，但冠狀動脈血流灌注延遲的現(xiàn)象。國外的研究表明，CSF現(xiàn)象的發(fā)生率較高,重者可以導致急性心肌梗死等心血管惡性事件[1-3]。其發(fā)生機制還不明確，可能與微循環(huán)障礙、血管內皮功能失調及炎癥等因素密切相關[4-7]，目前尚無有效的治療及預防措施。本研究在常規(guī)治療的基礎上加用瑞舒伐他汀與尼可地爾，同時監(jiān)測血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素-1（ET-1）以及NO的濃度，擬探討二者聯(lián)合治療冠狀動脈慢血流的療效及機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2010年1月～2014年1月因胸痛就診于北京軍區(qū)總醫(yī)院心內科，行冠狀動脈造影診斷為CSF的患者50例，其中男性28例，女性22例，平均年齡55.8±6.2歲（45～70歲），排除冠心病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、嚴重心律失常和傳導阻滯等疾病患者。

1.2 分組及治療方法CSF患者隨機分為他汀組（24例）和聯(lián)合用藥組（26例），他汀組予口服瑞舒伐他汀鈣（阿斯利康制藥，國藥準字H20080240）10 mg，1/日，聯(lián)合用組口服瑞舒伐他汀鈣10 mg，1/日，及尼可地爾（日本中外制藥株式會社）5 mg，3/日，療程為6個月。兩組患者均常規(guī)服用拜阿司匹林100 mg，1/日，并積極控制高血壓、糖尿病等伴隨疾病。

1.3 冠脈血流速度評價及CSF診斷CSF診斷方法：使用美國GE公司Innova2000心血管造影機，經橈動脈途徑采用Judkins法行選擇性冠狀動脈造影術，圖像采集速度為30幀/s，根據TIMI（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數(shù)法記錄造影劑從進入某支冠狀動脈開始，直到到達該支冠狀動脈遠端標記處的幀數(shù)。由于冠狀動脈左前降支比回旋支和右冠狀動脈略長，通常將造影劑開始著色至通過左前降支的幀數(shù)除以1.7，所以經過血管長度的校正后，就得到了校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）。目前將CTFC＞27幀定義為CSF[8]。

1.4 觀察項目所有患者入院時記錄其一般情況，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙與否、血壓、心率及合并疾病情況，治療前、后行冠狀動脈造影觀察各支冠狀動脈血流速度，記錄CTFC。并于治療前、后清晨空腹抽取肘靜脈血10 ml，離心后取血清，應用日立7600P型全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），采用ELISA法測定高敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素-1（ET-1），以硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（NO）的濃度。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（率）表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較他汀組及聯(lián)合用藥組間患者的性別、年齡、體質指數(shù)（BMI）、合并高血壓、高脂血癥病史等一般情況指標無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后冠狀動脈血流速度比較治療前兩組各支冠狀動脈血流速度無顯著性差異（P＞0.05)；治療6個月后他汀組及聯(lián)合用藥組各支冠狀動脈血流速度均優(yōu)于治療前（P＜0.05)，聯(lián)合用藥組各支冠狀動脈血流速度改善優(yōu)于他汀組（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后血脂及hs-CRP、ET-1、NO的濃度比較治療前，兩組血脂四項（TC、TG、HDL、LDL-C）及hs-CRP、ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，與本組治療前相比，TC、TG、LDL-C、hs-CRP及ET-1水平均明顯降低（P＜0.05），而NO明顯升高（P＜0.05）。聯(lián)合用藥組治療后與他汀組治療后相比，TC、TG、LDL-C水平差別無顯著性，hs-CRP及ET-1明顯降低（P＜0.05），NO水平明顯升高（P＜0.05）（表3）。

3 討論

表1 他汀組及聯(lián)合用藥組間患者的一般情況比較

表2 他汀組及聯(lián)合用藥組治療前后各支冠狀動脈血流速度比較（幀）

表3 他汀組及聯(lián)合用藥組治療前后血脂及hs-CRP、ET-1、NO的濃度比較

自1972年Tambe[9]首先報道CSF現(xiàn)象后，臨床發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象并不少見，發(fā)生率約占心血管疾病的7%[1]。CSF現(xiàn)象可以導致心肌缺血，出現(xiàn)心絞痛、惡性心律失常、急性冠狀動脈綜合征甚至猝死[10-12]。目前所知, CSF的發(fā)生與冠狀動脈炎癥反應、內皮功能障礙、微血管病變、動脈粥樣硬化、血小板活性及功能異常等密切相關。對此類患者尚無確切療效的治療方案。由于冠脈微循環(huán)中缺乏將硝酸酯類轉化為有效代謝物的酶，硝酸酯類對此類患者無效。他汀是臨床常用的降脂藥物，瑞舒伐他汀是最新一代的他汀類藥物之一，具有降脂、抗炎、改善內皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等多效性[13,14]。本研究中，瑞舒伐他汀組治療6個月后冠狀動脈左前降支、左回旋支和右冠狀動脈的血流速度均有顯著改善，TC、LDL較治療前明顯降低，同時炎性因子hs-CRP及ET-1明顯降低，而NO增加，說明瑞舒伐他汀除有強效降脂的作用外，還具有抗炎作用，并通過使NO合成增加、抑制ET-1合成來實現(xiàn)改善內皮功能、抗動脈粥樣硬化，從而有效改善CSF。

尼可地爾是ATP依賴性K+通道開放劑，通過增加細胞內K+外流，降低Ca2+內流，降低細胞內Ca2+濃度，導致血管平滑肌松弛和血管擴張；尼可地爾還促進內源性NO合成，遏止炎性因子釋放，改善血管內皮細胞功能[15,16]。本研究表明，聯(lián)合用藥6個月后，無論是hs-CRP 、ET-1及NO的變化，還是各支冠狀動脈血流速度的改善，均顯著優(yōu)于單用瑞舒伐他汀組，而血脂水平無差別，說明兩藥合用時抑制炎癥反應及內皮功能改善作用更加顯著，冠狀動脈血流速度改善也更加明顯。

綜上，瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾治療冠狀動脈慢血流患者，血管內皮功能得到明顯的改善，表明兩藥聯(lián)合治療對冠狀動脈慢血流患者有較好的治療作用，其作用機制可能與2種藥物抗炎、改善內皮功能及微循環(huán)、減輕動脈粥樣硬化及擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量等作用有關，兩藥合用效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，存在不足及局限性，二者對CSF的臨床療效尚需進一步大規(guī)模的臨床研究來證實。

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Clinical effect of rosuvastatin and nicorandil in patients with coronary slow flow

Sun Qi*, Zhang Jian, LV Xiao-yan, Shi Yu-jie, Li Jun-xia*Department of Cardiology,General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China

SUN Qi, E-mail: 18611984100@163.com

ObjectiveTo study the therapeutic effect of rosuvastatin and nicorandil in patients with coronary slow flow. Methods A total of 50 patients with coronary slow flow and chest pain were randomly divided into 2 groups. The statin group(n=24) were treated with rosuvastatin 10mg Qn. The combined therapy group(n=26) were treated with rosuvastatin 10mg Qn and nicorandil 5mg tid. All patients were treated for 6 months. After 6 months, the coronary flow velocity in all three coronaries were measured by angiograph. TC, TG, LDL, HDL, hs-CRP, ET-1, NO were detected before and after treatment. Results: 6 months later, the coronary flow velocity in all three coronaries of both statin group and combined therapy group was significantly improved（P＜0.05). The combined therapy group improved more significantly than the statin group（P＜0.05). Compared with 6 months before in the same group, the level of TC, TG, LDL, hs-CRP and ET-1（P＜0.05）.But the level of NO（P＜0.05）；Compared with statin group 6 months later, there were no significant difference among TC, TG and LDL. While the level of hs-CRP and ET-1 were decreased significantly（P＜0.05），and the level of NO was elevated significantly（P＜0.05）. Conclusions: Combination of rosuvastatin and nicorandil can both inhibit the inflammatory response and improve the endothelial function. Then it was effective to the patients with coronary slow flow. The efficacy of combined therapy was superior to the statin alone.

coronary slow flow; rosuvastatin; nicorandil

R543.3

A

1674-4055(2015)06-0748-03

2015-05-12）

（責任編輯：田國祥）

吳階平醫(yī)學基金會臨床科研專項資助(32067001173)

100700 北京,北京軍區(qū)總醫(yī)院心血管疾病研究所二區(qū)(孫琪,張健,石宇杰,李俊峽);八一電影制片廠門診部(呂曉燕)

孫琪,E-mail:18611984100@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.07