王國(guó)玉，武如芳，杜 娟，潘永奎，洪 燕

(1. 河北省邢臺(tái)縣醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054001；2. 河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000)

EGFR表達(dá)與晚期食管鱗腺癌放化療效果及預(yù)后的關(guān)系

王國(guó)玉1，武如芳1，杜 娟1，潘永奎1，洪 燕2

(1. 河北省邢臺(tái)縣醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054001；2. 河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000)

目的分析表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)與晚期食管鱗腺癌放化療效果及預(yù)后的關(guān)系。方法選取53例晚期食管鱗腺癌患者，均使用常規(guī)放化療方案，治療前后均經(jīng)活檢提取癌變組織及癌旁組織，基于免疫組化染色方法檢測(cè)組織中EGFR的表達(dá)變化，分析EGFR表達(dá)與治療效果及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果治療前食管鱗腺正常組織EGFR陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于癌變組織(P<0.05)；癌變組織治療前后EGFR的表達(dá)陽(yáng)性率差異顯著(P<0.05)；EGFR表達(dá)陽(yáng)性與表達(dá)陰性組在總有效率及病死率上均差異顯著(P均<0.05)。結(jié)論EGFR表達(dá)陽(yáng)性患者晚期食管鱗腺癌放化療治療效果及預(yù)后更差，癌變組織中EGFR的表達(dá)在晚期食管鱗腺癌的治療過(guò)程中有指導(dǎo)作用。

表皮生長(zhǎng)因子受體；晚期食管鱗腺癌；放化療；預(yù)后

食管癌為常見(jiàn)的一類消化道癌變疾病，發(fā)病率與致死率均位居全球所有癌變疾病的前列[1]。食管癌發(fā)病有明顯的地域特征，主要類型為鱗癌與腺癌，其中我國(guó)主要以鱗癌發(fā)病最為多見(jiàn)，并且我國(guó)為食管鱗腺癌的高發(fā)區(qū)，且發(fā)病初期往往沒(méi)有特異性癥狀，因此一旦發(fā)現(xiàn)往往到了晚期，當(dāng)前臨床對(duì)于晚期食管鱗腺癌的治療以放化療聯(lián)合使用較為多見(jiàn)，不僅彌補(bǔ)了不能進(jìn)行手術(shù)治療的缺陷，而且療效也較可觀，但是預(yù)后效果仍不理想[2]，對(duì)此本次研究選用了與多種癌變疾病相關(guān)的EGFR作為指標(biāo)，分析了其表達(dá)與放化療治療晚期食管鱗腺癌的療效及預(yù)后的相關(guān)性，以為晚期食管鱗腺癌的治療預(yù)后提供指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2010年1月—2011年6月邢臺(tái)縣醫(yī)院收治的53例確診為晚期食管鱗腺癌患者，均經(jīng)病理學(xué)組織穿刺活檢確診為晚期食管鱗腺癌；經(jīng)內(nèi)鏡檢測(cè)食管組織為惡性腫瘤原發(fā)病灶；均未接受過(guò)惡性腫瘤治療措施；無(wú)肺氣腫、心肌梗死等嚴(yán)重型臨床疾??；無(wú)嚴(yán)重肝腎心功能不全疾?。粚?duì)化療(氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑CF方案)藥物無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；均適合接受放化療同步治療；患者及家屬均了解研究?jī)?nèi)容并自愿參與，簽署同意協(xié)議書(shū)。其中男32例，女21例；年齡45～73(62.4±12.3)歲。

1.2治療方法 患者均接受放化療同步治療，放療與化療于同一天開(kāi)始，其中放療采用三維適形技術(shù)，使用直線加速器(≥6MV)，以60Gy的劑量進(jìn)行，分割30次，每次1.8～2.0Gy，每天每個(gè)野照射1次，每周放療5次，共放療8周。化療采用CF方案：化療同時(shí)給予水化處理并于至少前3d給予抗嘔吐藥物，在化療的第1—5天給予靜脈注射氟尿嘧啶750～1 000mg/(m2·d)，順鉑25mg/(m2·d)，連續(xù)化療4周為1個(gè)周期，放療期間進(jìn)行2個(gè)周期的化療。之后于放療結(jié)束3周后，以同樣的CF方案化療6周。

1.3組織EGFR表達(dá)的檢測(cè) 應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法[3]檢測(cè)患者癌變及正常組織中EGFR的表達(dá),使用的鼠抗人EGFR單克隆抗體購(gòu)于北京西雅金橋生物技術(shù)有限公司。對(duì)石蠟已包埋好的組織切片(厚度4μm),經(jīng)脫蠟、修復(fù)抗原、加一抗、加聚合物增加劑、加試劑酶標(biāo)鼠/兔抗聚合物、加現(xiàn)配DAB、蘇木蘭染色、封片成標(biāo)本,進(jìn)行觀察,并取EGFR表達(dá)陰性與陽(yáng)性的標(biāo)本進(jìn)行比對(duì)。試劑均購(gòu)于北京西雅金橋生物技術(shù)有限公司。

1.4EGFR陽(yáng)性評(píng)定方法EGFR的陽(yáng)性表達(dá)為棕黃色顆粒狀物質(zhì),主要存在于細(xì)胞漿或細(xì)胞質(zhì)膜中[4]。參考文獻(xiàn)[5]方法按照染色深度與面積的乘積評(píng)定EGFR的表達(dá)。染色深度以棕褐色計(jì)4分、棕黃色計(jì)3分、淺黃色計(jì)2分、不顯色計(jì)0分；染色面積以>80%計(jì)4分，>40%～80%計(jì)3分，25%～40%計(jì)2分，<25%計(jì)1分。染色深度得分與染色面積得分的乘積若為0分則表示陰性(-),1～2分則表示弱陽(yáng)性(+),若為3～4分則表示中陽(yáng)性(),若>4分則表示強(qiáng)陽(yáng)性()。(+～)均記為陽(yáng)性。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：患者所有病灶消失,無(wú)新病灶出現(xiàn),患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平正常,且以上情況維持至少4周；部分緩解(PR)：患者病灶最大徑的和至少減少30%、且維持4周或以上；穩(wěn)定(SD)：患者病灶最大徑之和減少不到PR或增大不到PD；惡化加重(PD)：患者病灶最大徑之和增大至少20%,或者有新病灶出現(xiàn)。CR與PR之和計(jì)為總有效。

2 結(jié) 果

2.1不同臨床特征EGFR表達(dá)情況 癌變組織不同TNM分期及不同分化程度EGFR陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；有淋巴轉(zhuǎn)移的癌變組織EGFR陽(yáng)性率顯著高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移的癌變組織(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征EGFR表達(dá)情況 例(%)

2.2EGFR在組織治療前后的表達(dá)變化 治療前后癌變組織的EGFR陽(yáng)性率均顯著高于正常組織(P<0.05)；治療后癌變組織EGFR陽(yáng)性率較治療前顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 EGFR在組織治療前后表達(dá)變化 例(%)

注：①與正常組織比較，P<0.05;②與治療前比較，P<0.05 。

2.3不同EGFR表達(dá)放化療效果比較 EGFR表達(dá)陽(yáng)性患者總有效率顯著低于EGFR表達(dá)陰性者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同EGFR表達(dá)放化療效果比較 例(%)

注：①與EGFR陰性比較，P<0.05。

2.4不同EGFR表達(dá)患者預(yù)后比較 治療后EGFR陽(yáng)性患者1年、2年及3年病死率均顯著高于EGFR陰性患者(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療后不同EGFR表達(dá)患者預(yù)后比較 例(%)

3 討 論

食管癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是我國(guó)最常見(jiàn)、對(duì)人類健康威脅最大的惡性腫瘤之一，腺鱗癌是其最常見(jiàn)惡性病理組織學(xué)分型之一[7]。食管癌的典型臨床表現(xiàn)包括進(jìn)行性吞咽困難、持續(xù)性胸痛或背痛，并可形成食管支氣管瘺，全身性轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重并發(fā)癥。晚期患者手術(shù)治療效果極差、甚至失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，化療、放療是其目前主要治療措施。隨著分子靶向治療研究的發(fā)展，特異性分子標(biāo)志物在食管癌組織中被發(fā)現(xiàn)，并與其發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后存在密切的關(guān)聯(lián)性[8]。因此，以表皮生長(zhǎng)因子受體為代表的分子標(biāo)志物在食管癌的治療研究中具有重要意義和價(jià)值。

3.1晚期食管鱗腺癌的放化療 眾所周知，早期或中期食管癌患者多主張手術(shù)切除食管癌變節(jié)段，但晚期患者，尤其食管鱗腺癌多伴隨食管全節(jié)段癌變或全身性其他部位轉(zhuǎn)移，放療或化療是其治療的首選和唯一延長(zhǎng)生命的措施[9]。放療方法主要包括：①手術(shù)聯(lián)合放療的綜合治療。針對(duì)符合手術(shù)適應(yīng)證，可耐受手術(shù)患者，可行姑息性手術(shù)切除適量癌變組織，改善食管梗阻，緩解其臨床癥狀[10]。術(shù)前3～4周放療控制癌癥程度增加其手術(shù)敏感性，針對(duì)術(shù)中切除不全的殘留癌組織在術(shù)后3～6周可行針對(duì)性放療治療。②單純放療。針對(duì)高位食管癌患者，如頸段、胸上段，由于手術(shù)難度大，患者基礎(chǔ)條件要求高，并發(fā)癥和禁忌證多，療效不理想，僅可采取單純放療治療。同放療相似，化療治療亦包括單純化療及手術(shù)切除聯(lián)合放療的綜合治療?；熤委熞嗫蛇m當(dāng)緩解使食管癌壓迫梗阻癥狀，延長(zhǎng)患者存活期，提高其治療效果。但由于化療的藥物毒副作用，應(yīng)密切注意患者血象和肝腎功能變化。

3.2EFGR表達(dá)與食管鱗腺癌的關(guān)系 EGFR是一種跨膜糖蛋白型的受體酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)，由1 186個(gè)氨基酸構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量170 000。其細(xì)胞膜外功能區(qū)可與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等配體結(jié)合后激活其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，啟動(dòng)下游途徑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)食管癌的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)有研究認(rèn)為其激活后下游主要途徑包括如下4種[11]：①絲裂原激活蛋白激酶通路。通過(guò)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子絲/蘇氨酸殘基磷酸化的催化作用促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，加速細(xì)胞分裂。②磷脂酰肌醇-3-激酶通路。激活后具有抗凋亡和促進(jìn)新生血管再生作用。③Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子。激活后具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、延長(zhǎng)細(xì)胞生存作用。④磷脂酶C-γ/蛋白激酶C通路。激活后具有促進(jìn)細(xì)胞分化、凋亡，加速細(xì)胞周期進(jìn)程的作用。本研究癌變組織與正常組織中EGFR表達(dá)陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3EFGR表達(dá)與食管腺瘤癌放化療預(yù)后的比較 手術(shù)切除食管癌標(biāo)本發(fā)現(xiàn)EFGR在食管癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常人群，結(jié)合EFGR與食管鱗腺癌的相關(guān)性亦可知EFGR是食管癌重要的診斷預(yù)測(cè)因子[12]。但大量放化療治療隨訪統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，EFGR與其治療預(yù)后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。即EFGR表達(dá)陽(yáng)性的食管鱗腺癌患者接受同步放化療治療后其癥狀緩解率和治療綜合療效顯著高于EFGR表達(dá)陰性患者。且本次研究還證實(shí)EFGR表達(dá)陽(yáng)性的患者1年、2年、3年病死率顯著高于后者,由此可見(jiàn)EFGR與食管癌放化療效果及預(yù)后具有相關(guān)性。

綜上，EFGR作為食管癌重要的分子標(biāo)志物之一，具有良好可靠的診斷意義，可用于難確診食管癌患者的確診。并可有效反映食管鱗腺癌患者對(duì)放化療的敏感性及短期病死率,在臨床治療中具有指導(dǎo)意義。

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