劉惠濱，林 偉

(1. 福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350108；2. 莆田學院附屬醫(yī)院，福建 莆田 351100)

綜 述

抑癌基因MDA-7/IL-24的研究進展

劉惠濱1，林 偉2

(1. 福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350108；2. 莆田學院附屬醫(yī)院，福建 莆田 351100)

mda-7/IL-24；細胞凋亡；抗腫瘤旁殺效應；癌癥

惡性腫瘤是威脅人類生命和健康的重大疾病之一，目前的治療手段主要包括手術、化療、放療、中醫(yī)治療等，但這些治療方法對于多數(shù)中晚期患者效果不是非常理想，治療后的5年生存率仍然較低。近些年來基因治療腫瘤正在快速發(fā)展?；蛑委熓菍⑷祟惖恼；蚧蛴兄委熥饔玫耐庠茨康幕?，通過一定的基因轉運系統(tǒng)導入人體靶細胞或直接注入人體，表達具有功能的蛋白質，以補充、糾正基因的缺陷，從而達到治療疾病的目的。研究顯示基因治療已經成為腫瘤治療的熱點[1-2]。近年來黑色素瘤分化相關抗原7(MDA-7)/IL-24作為新的腫瘤抑制基因因其對免疫系統(tǒng)獨特的刺激作用而受到人們的重視，現(xiàn)對MDA-7/IL-24基因相關研究作一綜述。

1 MDA-7/IL-24的發(fā)現(xiàn)、結構及編碼蛋白

1.1MDA-7/IL-24的發(fā)現(xiàn) MDA-7是1995年Jiang等[3]利用消減雜交技術從IFN-β和mezerein誘導后的人黑色素瘤細胞cDNA文庫中篩選到的一個腫瘤抑制基因。IL-24基因則因其具有與IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22，IL-24、IL-26)結構相似、基因位置相近、同源序列等特征，2001年由Caudell等[4]提出將其重新命名為一個新的人類細胞因子即IL-24。

1.2MDA-7/IL-24的結構及編碼蛋白 MDA-7/IL-24基因位于人類1號染色體的1q32.2—1q41區(qū)域，是一個單拷貝基因，該區(qū)域為細胞因子IL-10家族相關基因的叢集區(qū)域。有7個外顯子和6個內含子，由7 025個堿基組成,跨越195 kb的基因組區(qū)，其cDNA全長1 718個bp[5]；其中含一個促進分泌的片段，主要閱讀框架編碼由206個氨基酸殘基組成多肽前體，相對分子質量為238 000，呈四聚體螺旋結構。MDA-7/IL-24基因的cDNA編碼一個有206個氨基酸的蛋白，分子量約為24 kDa,其中包含一個IL-10的信號序列，該序列處于第101—121個氨基酸，為IL-10家族中的其他成員的細胞因子所共有的序列[6-7]。序列分析證明了一個49-氨基酸信號肽的存在，這可能表明這個分子可以被裂解并分泌[6]。預測成熟分泌后的IL-24應為18.3 kD。然而，實際在培養(yǎng)物上清中測得的IL-24蛋白分子質量約為21～35 kD。這可能與MDA-7/IL-24分泌后的糖基化修飾有關[8]。蛋白結構分析顯示第85，99，126為氨基酸殘基為可能存在的糖基化位點。糖基化修飾是蛋白質翻譯后的一種加工過程，對蛋白的正確折疊和成熟有重要作用，但其在促進腫瘤細胞凋亡和抗腫瘤的旁殺傷作用中并不是需要的[9]。

2 MDA-7/IL-24的表達

MDA-7/IL-24蛋白的表達在免疫系統(tǒng)的細胞(主要表達于與免疫系統(tǒng)相關的組織如脾臟、胸腺及外周血單個核細胞)和正常的人類黑色素細胞[10]中被發(fā)現(xiàn)。此外，黑色素瘤細胞的不斷增殖伴隨MDA-7/IL-24基因表達的衰減提示了在黑色素瘤細胞的不同演化階段與MDA-7/IL-24基因的表達存在一個相反的關系[11]。植物血凝素和脂多糖激活人淋巴細胞CD56+和CD19+兩個亞群能表達一種分泌蛋白，即MDA-7、IL-24蛋白[12]。此外，Huang等[13]研究還發(fā)現(xiàn)，IFN-β和MEZ聯(lián)合誘導多種腫瘤細胞株(DU-14、HBL-100、MDA-MB-157、MDA-MB-231、Hela、NC、GBM18和HONE-1)24 h后，出現(xiàn)MDA-7/IL-24的短暫表達，且與細胞本身Rb、P53基因狀態(tài)無關。但是，在HuPEC、MCF、T98G、SW613腫瘤細胞中未見表達。提示某些正常細胞及腫瘤細胞在一定條件下可被誘導表達MDA-7/IL-24。利用質?；蛳俨《据d體使MDA-7/IL-24基因異位表達于腫瘤細胞，能特異性抑制多種腫瘤細胞凋亡，而對正常細胞沒有影響。

3 MDA-7/IL-24的抗腫瘤作用

3.1MDA-7/IL-24抗腫瘤作用的機制 通過基因轉染已證實過表達的MDA-7/IL-24有抑制腫瘤生長的作用，此過程涉及許多細胞凋亡和細胞內信號傳導的分子，提示MDA-7可能調節(jié)各種細胞信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用。其可能機制：促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞轉移[14]，自噬作用生物效應[15]，線粒體功能障礙與活性氧途徑(ROS)[16-17],誘導Bax升高和Bcl下降[18]，激活前體半胱氨酸蛋白酶(caspase)[19]，促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)途徑[20],提高放療敏感性[21]，激活免疫應答，活化多種腫瘤抑制蛋白，失活多種重要的原癌基因等。Dash等[22]通過大量文獻研究對Lebedeva等[23]繪制的MDA-7/IL-24引發(fā)腫瘤細胞凋亡的模式圖做出了修改，Dash認為當MDA-7/IL-24過表達時主要集中于內質網(wǎng)及高爾基體內不管蛋白內是否存在分泌信號肽。MDA-7/IL-24基因在轉化/腫瘤細胞中的累積會誘導細胞凋亡、細胞自噬以及神經酰胺的生成，神經酰胺的生成可能誘導內質網(wǎng)應激和/或線粒體內的活性氧。MDA-7/IL-24基因通過在內質網(wǎng)/高爾基體內的定位及累積和/或誘導線粒體功能障礙來激活信號轉導通路和/或潛在的進入腫瘤細胞的能力以及激活細胞凋亡通路。由MDA-7/IL-24基因觸發(fā)的多條信號通路的聯(lián)合作用導致了特異性的轉化細胞的凋亡。

3.2MDA-7/IL-24在多種腫瘤中的作用

3.2.1MDA-7/IL-24與黑色素細胞瘤 Jiang等[3]最初在黑色素瘤細胞內克隆出MDA-7/IL-24，之后的一些研究發(fā)現(xiàn)人黑色素瘤細胞的惡性程度和細胞內MDA-7的表達水平呈明顯的負相關性，因此認為MDA-7/IL-24可能是一個新的抑癌基因。蔣冠等[24]建立裸鼠惡性黑素瘤A375細胞移植瘤模型后，分別給予ZD55-IL-24聯(lián)合達卡巴嗪、ZD55-IL-24、達卡巴嗪、磷酸鹽緩沖液(PBS)干預。Westren印跡檢測A375細胞移植瘤組織IL-24、EIA蛋白表達。測量裸鼠腫瘤生長體積。結果提示：ZD55-IL-24能在黑素瘤A375細胞中大量復制并高效表達IL-24，達卡巴嗪對其沒有影響，荷載IL-24基因的溶瘤腺病毒ZD55-IL-24聯(lián)合化療藥物達卡巴嗪能明顯增強對裸鼠黑素瘤的抑制增殖效果，達卡巴嗪不會影響ZD55-IL-24在腫瘤細胞中的復制裂解和基因的表達。劉昭等[25]從黑色素瘤患者外周血分離外周血單個核細胞(PBMC)，通過IFN-γ、IL-2、IL-1α、CD3McAb誘導培養(yǎng)獲得CIK細胞，用IL-24聯(lián)合CIK細胞對抗黑色素瘤A375細胞，結果表明：IL-24和CIK細胞聯(lián)合作用明顯增強了CIK細胞對黑色素瘤A375細胞的殺傷能力，其作用機制與IL-24促進CIK細胞分泌IFN-γ和上調NKG2D和穿孔素表達，同時上調A375細胞MICA/B的表達等密切相關。李培華等[26]用ZD55-IL-24感染人黑色素瘤A375細胞。Western blot和免疫沉淀技術檢測細胞的IL-24、B淋巴細胞瘤/白血病-2(bcl-2)亞硝基化、bcl-2泛素化、bcl-2蛋白表達水平及半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase)蛋白活性；加入不同濃度的一氧化氮(NO)調節(jié)劑改變bcl-2亞硝基化水平，檢測其對bcl-2泛素化水平和Caspase蛋白活性劑黑色素瘤細胞凋亡的影響，結果發(fā)現(xiàn)：IL-24通過抑制bcl-2亞硝基化促進其泛素化降解，導致黑色素瘤細胞凋亡。

3.2.2MDA-7/IL-24與肺癌 李書華等[27]通過基因操作技術將目的基因(MDA-7)插入到5型腺病毒AdMax包裝系統(tǒng)的EIA區(qū)域，構建復制缺陷型腺病毒Ad.hMDA-7-EGFP;同時構建對照病毒Ad.EGFP。病毒滴度計算按寇化法(Karber法)進行腺病毒感染性滴度(TCID50)測定。應用免疫組化染色法檢測MDA-7在感染2種病毒的肺腺癌A549細胞中的表達狀態(tài)；通過二苯甲亞胺-碘化丙叮(Hoechst33342-PI)雙染色法及流式細胞儀檢測2種病毒對腫瘤細胞殺傷的差異。結果顯示MDA-7在感染Ad.hMDA-7-EGFP的肺腺癌A549細胞中表達，以相同感染復數(shù)(MOI)值感染Ad.EGFP時肺腺癌A549細胞中未檢測到MDA-7表達；Ad.hMDA-7-EGFP對腫瘤細胞株殺傷能力明顯高于Ad.EGFP，并證實了MDA-7蛋白在腫瘤細胞中過表達，誘導肺腺癌A549細胞株發(fā)生凋亡。郭錦錦等[28]用rhIL-24、順鉑(DDP)及rhIL-24+DDP干預A549/DDP細胞，用CCK-8法檢測A549/DDP細胞增殖抑制率，用流式細胞儀檢測細胞凋亡及細胞周期的變化。結果顯示：rhIL-24能抑制A549/DDP細胞增殖，對正常細胞無毒性，聯(lián)合DDP組效果優(yōu)于單獨用藥組，具有化療增敏效應，rhIL-24能誘導A549/DDP細胞凋亡和影響細胞周期。黃錦宏等[29]將Ad-IL-24感染人肺腺癌細胞SPC-A1，用逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)及蛋白印跡(Western blot)法檢測IL-24目的基因在SPC-A1細胞中的轉錄和表達，四甲基偶氮唑藍(MTT)法檢測磷酸鹽緩沖液(PBS)組、腺病毒(Ad-GFP)組、Ad-IL-24組、放療組、Ad-GFP聯(lián)合放療組(Ad+放療組)及Ad-IL-24聯(lián)合放療組(Ad-IL-24+放療組)對SPC-A1細胞生長抑制作用，流式細胞術(FCM)檢測各組SPC-A1細胞生長周期和凋亡率。RT-PCR法檢測SPC-A1細胞中生存素、半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、B細胞淋巴瘤/白血病基因伴隨蛋白X(bax)、B細胞淋巴瘤/白血病基因-2(bcl-2)凋亡相關因子的表達。結果提示Ad-IL-24有放療增敏的作用，是理想的放療增敏劑，該作用機制可能與誘導腫瘤細胞阻滯在G2/M期以及促進腫瘤細胞凋亡有關。

3.2.3MDA-7/IL-24與乳腺癌 Patani等[30]用重組的人MDA-7(rh-MDA-7)基因轉染人類乳腺癌細胞株MDA MB-231的增殖與運動性，結果顯示MDA-7可以顯著地抑制人類乳腺癌細胞模型的活力以及遷移能力，并且該基因在惡性乳腺組織中的表達顯著減少，這種低水平的表達與不利的病理學參數(shù)相關(包括淋巴結陽性率，較差的預后以及較短的無病生存期)，因此該基因可作為一個實用的預后指標，并且在將來可能成為一個很有潛力的治療惡性腫瘤的手段。Li等[31]研究發(fā)現(xiàn)MDA-7/IL-24基因的表達可以上調生長阻滯特異性基因3(gas3)的表達及破壞β1整合蛋白的功能來抑制小鼠體內乳腺腫瘤的進展。朱瑋等[32]成功構建高滴度的溶瘤腺病毒CNHK600-IL-24，用其感染乳腺癌細胞MDA-MB-231和正常成纖維細胞MRC-5，觀察兩種被感染細胞的增殖情況，結果顯示CNHK600-IL-24感染MDA-MB-231細胞后表現(xiàn)出強大的增殖、復制能力，而在MRC-5細胞內增殖并不明顯；CNHK600-IL-24在很低濃度就能對MDA-MB-231細胞產生明顯的殺傷效應，而對MRC-5細胞的殺傷作用明顯減弱；CNHK600-IL-24感染MDA-MB-231細胞后，IL-24蛋白的表達明顯增多，而感染MRC-5細胞后產生的IL-24維持在很低的水平。流式細胞檢測發(fā)現(xiàn)，病毒引起的MDA-MB-231細胞明顯凋亡而MRC-5細胞的凋亡率很低。證明了該病毒具有在乳腺癌細胞中特異性增殖并殺傷腫瘤細胞的能力。李正袆等[33]研究認為IL-24基因轉染乳腺癌MDA-MB-231細胞后可能通過上調caspase-3的表達而抑制細胞增殖，促進其凋亡。

3.2.4MDA-7/IL-24與肝癌 Wang等[34]用Ad.VGFP/IL-24處理人肝癌細胞株SMMC-7721及瘤內注射治療肝癌裸鼠動物模型，體外實驗顯示Ad.VGFP/IL-24可使SMMC-7721細胞周期S期縮短和G2/M期阻滯。體外實驗也顯示對肝癌細胞生長有抑制作用。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)AdIL-24聯(lián)合阿霉素在體內能顯著增強抗腫瘤和預防轉移效應，是通過下調VEGF、MMP-2、TGF-β和上調上皮細胞鈣黏蛋白表達來實現(xiàn)的。Xue等[36]報道SG600-IL24可以在體外選擇性地抑制肝癌細胞系的增殖及促使其凋亡，但是對正常肝細胞系細胞卻無影響，并且這種作用不受P53基因的影響。與Ad.IL-24相比，SG600-IL24在肝癌細胞系中表現(xiàn)出了更強的抗瘤活性。蔡文松等[37]將MDA-7與內皮抑素聯(lián)合作用于裸鼠肝癌移植瘤，結果表明，與對照組比較，MDA-7及內皮抑素分別作用于小鼠，均可抑制腫瘤生長，且同時腫瘤微血管密度降低，表明二者可通過抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。MDA-7與內皮抑素聯(lián)合作用于小鼠，觀察到腫瘤生長受到的抑制程度更大，并且腫瘤相關微血管密度較二者分別作用時更低，而此時內皮抑素的注射量較單獨應用時低。提示二者抑制腫瘤生長可能存在協(xié)同效應。

3.2.5MDA-7/IL-24與宮頸癌 李婧等[38]對4周齡裸鼠注射人宮頸癌細胞株Hela細胞建立人宮頸癌裸鼠移植瘤模型，把造模成功的裸鼠分為磷酸鹽緩沖液(PBS)、空載質粒、基因重組質粒IL-24 3組，分別向瘤內注射PBS、pDC316+Lipofectamine2000、pDC316-hIL-24+Lipofectamine2000，比較干預后各組移植瘤的體積及微血管生成的情況。結果顯示IL-24能夠抑制宮頸癌Hela細胞裸鼠移植瘤的生長，抑制腫瘤新生血管生長是抑制腫瘤生長的機制之一。馬瑛等[39]建立裸鼠人宮頸癌Hela細胞移植瘤動物模型，分為3組：磷酸鹽緩沖液組、空質粒組、白細胞介素-24重組質粒組。期間觀察并記錄各組裸鼠移植瘤的生長情況及腫瘤體積和裸鼠體質量的變化，繪制生長曲線。實驗結束后處死各組裸鼠，剝取瘤體并稱重，同時尋找淋巴轉移灶，計算腫瘤生長率、轉移率。應用反轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)法和免疫組織化學法檢測移植瘤IL-24的轉錄水平以及腫瘤轉移相關基因(MTA-1)表達的變化。結果提示IL-24干預宮頸癌荷瘤裸鼠與其他各組相比較，其抑制移植瘤生長的作用明顯，淋巴轉移率降低，且無毒副作用，對MTA-1有抑制作用。張?zhí)鹛鸬萚40]研究認為IL-24基因聯(lián)合半量順鉑治療能達到全量順鉑的抑瘤效果，減少化療藥物的使用劑量，IL-24基因可通過下調β-catenin和上調E-cadherin的表達水平進而抑制宮頸癌Siha腫瘤細胞侵襲能力，聯(lián)合治療比單獨使用IL-24或順鉑能更大程度地抑制宮頸癌Siha細胞的侵襲力。

3.2.6MDA-7/IL-24與其他腫瘤 Chang等[41]發(fā)現(xiàn)MDA-7/IL-24等抑制結腸癌HT-29細胞的生長并誘導凋亡，還能誘導GADD的表達，減少移植瘤中VEGF和MVD的表達。Yan等[42]報道重組人MDA-7/IL-24下調Bcl-2/Bax、VEGF和CD34，從而體外抑制胃癌SGC7901細胞生長。Jia等[43]體外實驗證實Ad.MDA-7/IL-24能顯著誘導膽囊癌GBC-SD細胞株凋亡，同樣體內實驗中能明顯抑制裸鼠膽囊癌荷瘤生長，這種抑制作用是通過下調Bcl-2和釋放細胞色素C，繼而激活caspase-9,caspase-3和PARP來誘導凋亡。李棟才等[44]取鼻咽癌CNE-2Z細胞株，進行細胞培養(yǎng)，用細胞計數(shù)、四甲基偶氮唑藍(MTT)抑制試驗，以IL-24 0pg/L為對照組，檢測不同濃度、不同時間的IL-24對鼻咽癌CNE-2Z細胞株增殖的影響，結果表明IL-24可呈時間和劑量依賴性地抑制鼻咽癌CNE-2Z細胞株增殖。

綜上所述，MDA-7/IL-24基因是一個新的腫瘤抑制基因，它可通過多種途徑對腫瘤細胞發(fā)揮選擇性抑制作用，但對正常細胞無傷害，因此MDA-7/IL-24有望被開發(fā)成一種新的抗腫瘤基因藥物。Introgen公司與德克薩斯大學合作研制了一種表達MDA-7/IL-24基因的基因治療制劑INGN241[45],INGN241通過抑制腫瘤血管生長、刺激免疫系統(tǒng)應答及誘導腫瘤細胞凋亡三方面協(xié)作來發(fā)揮抗腫瘤效應，在Ⅰ期臨床試驗中對大部分腫瘤具有抑制和治療作用，且具有很好的安全性；現(xiàn)Ad.MDA-7/IL-24的臨床治療已經進入Ⅱ期臨床試驗，結果值得期待。目前對MDA-7/IL-24的生物學特性及作用機制尚未完全了解，對MDA-7/IL-24的研究有助于進一步認識腫瘤的發(fā)生、發(fā)張和轉歸，為臨床治療提供理論依據(jù)。

[1] Weber W,Fussenegger M. Pharmacologic transgene control systems for gene therapy[J]. J Gene Med,2006,8(5):535-556

[2] Dent P,Yacoub A,Hamed HA,et al. The development of MDA-7/IL-24 as a cancer therapeutic[J]. Pharmacol Ther,2010,128(2):375-384

[3] Jiang H,Lin JJ,Su ZZ,et al. Subtraction hybridization identifies a novel melanoma differentiation associated gene,MDA-7,modulated during human melanoma differentiation,growth and progression[J]. Ocongene,1995,11(12):2477-2486

[4] Caudell EG,Mumm JB,Poindexter N,et al. The protein product of the tumor suppressor gene,melanoma differentiation-associated gene7,exhibits immunostimulatory activity and is designated IL-24[J]. J Immunol,2002,168(12):6041-6046

[5] Wang M,Tan Z,Thomas EK,et al. Conservation of the genomic structure and receptor-mediated signaling between humanand rat IL-24[J]. Genes lmmum,2004,5(5):363-370

[6] Pestka S,Krause CD,Walter MR,et al. Interleukin-10 and related cytokines and receptors[J]. Annu Rev Immunol，2004，22:929-979

[7] Kotenko SV. The family of IL-10-related cytokines and their receptors:related,but to what extent?[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2002，13:223-240

[8] Sauane M，Gopalkrishnan RV，Sarkar D,et al. MDA-7/IL-24:novel cancer growth suppressing and apoptosis inducing cytokine[J]. Cytokine Growth FR,2003,14(1):35-51

[9] Sauane M,Gupta P,Lebedeva IV,et al. N-glycosylation of MDA-7/IL-24 is dispensable for tumor cell-specific apoptosis and “bystander” antitumor activity[J]. Cancer Res,2006,66(24):11869-11877

[10] Wolk W,Kunz S,Asadullah K,et al. Cutting edge:immune cells as sources and targets of the IL-10 family members?[J]. J Immunol，2002，168(11):5397-5402

[11] Ellerhorst JA,Prieto VG,Ekmekcioglu S,et al. Loss of MDA-7 expression with progression of melanoma[J]. J Clin Oncol，2002，20(4):1069-1074

[12] Garn H,Schmidt A，Grav V,et al. IL-24 is expressed by rat and human macrophages[J]. Immunobiology,2002,205(3):321-334

[13] Huang EY,Madireddi MT,Gopalkrishnan RV,et al. Genomic structure, chromosomal localization and expression profile of a novel melanoma differentiation associated(MDA-7) gene with cancer specific growth suppressing and apotosis inducing properties[J]. Oncogene,2001,20(48):7051-7063

[14] Park MA,Hamed HA,Mitchell C,et al. A serotype 5/3 Adenovirus expressing MDA-7/IL-24 infects renal carcinoma cells and promotes toxicity of agents that increase Ros and ceramide levels[J]. Mol Pharmacol,2011,79(3):368-380

[15] Bhutia SK,Dash R,Das SK,et al. Mechanism of autophagy to apoptosis switch triggered in prostate cancer cells by antitumor cytokine melanoma differentiation-associated gene 7/interleukin-24[J]. Cancer Res,2010,70(9):3667-3676

[16] Yang BX,Duan YJ,Dong CY,et al. Novel functions for mda-7/IL-24 and IL-24 delE5:regulation of differentiation of acute myeloid leukemic cells[J]. Mol Cancer Ther,2011,10(4):615-625

[17] Jia J,Li S,Gong w,et al. mda-7/IL-24 induces apoptosis in human GBC-SD gallbladder carcinoma cells via mitochondrial apoptotic pathway[J]. Oncol Rep,2011,25(1):195-201

[18] 王躍紅，趙文清，李文玲，等. 白細胞介素24抑制人卵巢癌細胞增殖的機制研究[J]. 醫(yī)學信息，2011,24(7)：3322-3323

[19] Dash R,Azab B,Quinn BA,et al. Apogossypol derivative BI-97C1(Sabutoclax) targeting Mcl-1 sensitizes prostate cancer cells to mda-7/IL-24-mediated toxicity[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2011,108(21):8785-8790

[20] Tamai H,Miyake K,Yamaguchi H,et al. AAV8 vector expressing IL-24 efficiently suppresses tumor growth mediated by specific mechanisms in MLL/AF4-positive ALL model mice[J]. Blood，2012,119(1):64-71

[21] 黃錦宏，凌春華，楊吉成，等. 腺病毒介導的腫瘤生長抑制因子4和細胞介素-24雙基因共表達對肺腺癌放療增效的體內外實驗研究[J]. 中華結合和呼吸雜志,2011,34(6):413-418

[22] Dash R,Sujit K，Bhutia SK,et al. Mda-7/IL-24:A unique member of the IL-10 gene family promoting cancer-targeted toxicity[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2010，21(5):381-391

[23] Lebedeva IV,Emdad L,Su ZZ,et al. Mda-7/IL-24,novel anticancer cytokine:focus on bystander antitumor,radiosensitization and antiangiogenic properties and overview of the phase I clinical experience (Review)[J]. Int J Oncol，2007，31(5):985-1007

[24] 蔣冠,李鶴,魏志平，等. 荷載白介素24的溶瘤腺病毒聯(lián)合達卡巴嗪對裸鼠黑素瘤的抑制作用[J]. 中華皮膚科雜志,2012,45(4):282-283

[25] 劉昭,張寶福,陳媛媛，等. IL-24聯(lián)合CIK細胞體外殺傷黑色素瘤A375細胞的研究[J]. 徐州醫(yī)學院學報,2014,34(6):355-359

[26] 李培華,張德芳,劉晨，等. 荷載白細胞介素-24條件增殖腺病毒誘導黑色素瘤細胞凋亡的機制[J]. 中華實驗外科雜志,2014,31(10):2281-2283

[27] 李書華,龍捷,王紅艷，等. MDA-7基因的腺病毒載體構建及對肺腺癌A549細胞凋亡的影響[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2014,30，(13):1929-1932

[28] 郭錦錦,王少慧,孫萬邦，等. 重組人IL-24對人肺腺癌A549/DDP細胞增殖活性的影響[J]. 中國免疫學雜志,2014,30(9):1178-1181

[29] 黃錦宏,楊吉成,趙大國，等. 腺病毒介導的白細胞介素24基因對人肺腺癌細胞的放療增敏作用[J]. 臨床薈萃,2015(1):89-94

[30] Patani N,Douglas-Jones A,Mansel R,et al. Tumour supperssor function of MDA-7/IL-24 in human breast cancer[J]. Cancer Cell International，2010,10:29

[31] Li YJ,Liu GD,Li YM,et al. Mda-7/IL-24 expression inhibits Breast Cancer through upregulaiton of growth arrest-specific gene 3(gas3) and disruption of β1integrin function[J]. Mole Cancer Res，2013，11(6)：593-603

[32] 朱瑋,秦新裕,張宏偉，等. 攜帶IL-24的溶瘤腺病毒作用于乳腺癌的體外實驗研究[J]. 復旦學報：醫(yī)學版,2011,38(1):26-31

[33] 李正祎,王云東,郭素紅，等. MDA-7/IL-24對乳腺癌MDA-MB-231細胞生長抑制和凋亡的影響[J]. 基礎醫(yī)學與臨床,2012,32(7):793-797

[34] Wang X,Ye Z,Zhong J,et al. Adenovirus-mediated IL-24 expression suppresses hepatocellular carcinoma growth via induction of cell apoptosis and cycling arrest and reduction of angiogenesis[J]. MolBio Rep,2011,38(1):395-401

[35] Wang CJ,Zhang H,Chen K,et al. Ad.mda-7(IL-24)selectively induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cell lines,suppresses metastasis,and enhances the effect of doxorubicin on xenograft tumors[J]. Oncol Res,2010,18(11):561-574

[36] Xue WB,Xiao CW,Zhang H,et al. Oncolytic adenovirus SG600-IL24 selectively kills hepatocellular carcinoma cell lines[J]. World J Gastroenterol，2010,16(37):4677-4684

[37] 蔡文松,徐波,朱光輝，等. MDA-7聯(lián)合內皮抑素對肝癌HepG2細胞裸鼠移植瘤的抑制作用[J]. 中華普通外科雜志,2011,26(6):510-511

[38] 李婧,李莉,王贊宏，等. 重組質粒白細胞介素-24對人宮頸癌Hela細胞裸鼠移植瘤的生長及血管生成的抑制作用研究[J]. 中國藥物與臨床,2012,12(4):416-419

[39] 馬瑛,李莉,張三元，等.白細胞介素-24對宮頸癌Hela細胞裸鼠移植瘤的生長和淋巴轉移的抑制作用及其與腫瘤轉移相關基因-1表達變化的關系[J]. 中國藥物與臨床,2012,12(5):581-584

[40] 張?zhí)鹛?王朝霞,馬才媛，等. IL-24聯(lián)合順鉑對宮頸癌移植瘤生長抑制及侵襲力的影響[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2013,7(24):11553-11558

[41] Chang S,Yang J,Chen W,et al. Antitumor activity of an adenovirus harboring human IL-24 in colon cancer[J]. Mol Biol Rep,2011,38(1):395-401

[42] Yan S,Zhang H,Xie Y,et al. Recombinant human interleukin-24 suppresses gastric carcinoma cell growth in vitro and in vivo[J]. Cancer Invest,2010,28(1):85-93

[43] Jia J,Li S,Gong W,et al. Mda-7/IL-24 induces apoptosis in human GBC-SD gallbladder carcinoma cells via mitochondrial apoptotic pathway[J]. Oncol Rep,2011,25(1):195-201

[44] 李棟才,邱書奇,趙海亮，等.白細胞介素24對鼻咽癌CNE-2Z細胞株增殖的影響[J]. 醫(yī)學綜述,2011,17(12):1880-1882

[45] Cunningham CC，Chada S，Merritt JA,et al. Clinical and local biological effects of an intratumoral injection of mda-7(IL24;INGN241) in patients with advanced carcinoma:a phase I study[J]. Mol Ther,2005,11(1):149-159

林偉，E-mail:linwbj@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.039

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2015-03-20