張 穎

(上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院,上海 201600)

恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液對(duì)HBV相關(guān)性肝癌肝動(dòng)脈栓塞化療后的臨床療效

張 穎

(上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院,上海 201600)

目的探討恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液對(duì)HBV相關(guān)性肝癌肝動(dòng)脈栓塞化療后的臨床療效。方法將102例Ⅲ～Ⅳ期HBV相關(guān)性肝癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各51例。2組患者均給予相同的肝動(dòng)脈栓塞化療和常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予恩替卡韋口服，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予康艾注射液靜脈滴注，2組均以30 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。比較治療前后2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(Plt)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)、乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV DNA)、甲胎蛋白(AFP)水平的差異，采用EORTC QLQ-C30量表評(píng)價(jià)2組生活質(zhì)量變化，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果2組各血液學(xué)指標(biāo)及軀體功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況評(píng)分均較治療前顯著改善(P均<0.05),且觀察組較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)；觀察組白細(xì)胞減少≥Ⅲ度和肝功能損害≥Ⅱ度的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液治療HBV相關(guān)性肝癌，可有效改善肝動(dòng)脈栓塞化療后的肝功能損害，抑制HBV DNA復(fù)制，減輕毒副反應(yīng)，從而改善生活質(zhì)量。

恩替卡韋；康艾注射液；乙肝病毒；肝癌；化療

我國(guó)肝癌的發(fā)病人數(shù)約占全球發(fā)病總?cè)藬?shù)的55%，其中乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝癌的重要危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)，HBV感染人群原發(fā)性肝癌的發(fā)病率比非HBV感染人群高200倍以上[1]，這一現(xiàn)象可能與病毒載量有關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究均顯示，對(duì)HBV相關(guān)性肝癌進(jìn)行抗病毒治療，可通過(guò)改善肝功能提高生存率[2-3]。因此，抗病毒治療在HBV相關(guān)性肝癌的治療中具有不可忽視的作用。中醫(yī)藥在抗病毒、抗腫瘤活性、提高機(jī)體免疫力等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療中。本研究將具有益氣扶正、增加免疫功能的康艾注射液與核苷類(lèi)抗病毒藥物恩替卡韋聯(lián)合用于肝動(dòng)脈栓塞化療后的HBV相關(guān)性肝癌患者，取得了一定效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2014年1月—2015年1月收治的HBV相關(guān)性肝癌患者102例。入組標(biāo)準(zhǔn)：乙肝表面抗原(HBsAg)呈陽(yáng)性；經(jīng)腹部CT、MRI、實(shí)驗(yàn)室檢查或病理血檢查確診為原發(fā)性肝癌；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，無(wú)手術(shù)切除適應(yīng)證或患者不愿行手術(shù)切除；ECOG評(píng)分為0～2分；入組前未使用過(guò)其他化療藥物、免疫增強(qiáng)劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有心、肺、腎等臟器功能不全以及血液系統(tǒng)疾病者；凝血功能障礙，且無(wú)法良好糾正者；已知對(duì)本次研究所用藥物過(guò)敏者。102例患者中男59例，女43例；年齡35～75(56.22±2.80)歲；臨床分期Ⅲ期58例，Ⅳ期44例。將上述患者隨機(jī)分為2組：觀察組51例，男30例，女21例；年齡38～75歲；Ⅲ期28例，Ⅳ期23例。對(duì)照組51例，男29例，女22例；年齡35～74例；Ⅲ期30例，Ⅳ期21例。2組性別構(gòu)成、年齡分布、臨床分期等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均給予相同的肝動(dòng)脈栓塞化療，并接受常規(guī)止吐、護(hù)胃、護(hù)肝、抗感染以及其他相關(guān)對(duì)癥治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予恩替卡韋口服，0.5 mg/次，1次/d；觀察組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予50 mL康艾注射液+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。2組均以30 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血液指標(biāo) 治療前及治療2個(gè)療程后，分別采集2組患者清晨空腹靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV DNA)及甲胎蛋白(AFP)水平，血常規(guī)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和血小板計(jì)數(shù)(Plt)，肝功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBil)。

1.3.2生活質(zhì)量 治療前及治療2個(gè)療程后，采用EORTC QLQ-C30量表評(píng)價(jià)2組患者生活質(zhì)量的變化。該量表包括30個(gè)條目，涵蓋認(rèn)知功能、軀體功能、角色功能、情緒功能、社會(huì)功能5個(gè)功能領(lǐng)域，氣促、疼痛、疲倦、失眠、食欲減退、惡心和嘔吐、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)苦難9個(gè)癥狀領(lǐng)域，以及1個(gè)總健康狀況領(lǐng)域。功能領(lǐng)域和總健康狀況領(lǐng)域的評(píng)分越高，癥狀領(lǐng)域評(píng)分越低，說(shuō)明生活質(zhì)量越好，反之則越差。

1.3.3毒副反應(yīng) 行肝動(dòng)脈栓塞化療后，每例患者均每周檢測(cè)1次血常規(guī)、肝腎功能，按照WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)2組的毒副反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組血液學(xué)指標(biāo)比較 治療前2組患者各血液學(xué)指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組各血液學(xué)指標(biāo)均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且觀察組較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組生活質(zhì)量比較 治療前2組EORTC QLQ-C30量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組軀體功能、社會(huì)功能、情緒功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況的評(píng)分均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且觀察組軀體功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況評(píng)分較對(duì)照組改善更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后相關(guān)血液指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后EORTC QLQ-C30量表各領(lǐng)域評(píng)分的改變

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3毒副反應(yīng) 2組行肝動(dòng)脈栓塞化療后均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害者。觀察組白細(xì)胞減少≥Ⅲ度和肝功能損害≥Ⅱ度的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)，2組血紅蛋白減少≥Ⅲ度、血小板減少≥Ⅲ度和腎功能損害≥Ⅰ度的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組毒副反應(yīng)比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其在全球的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，并且位居腫瘤相關(guān)致死原因的第3位，對(duì)人類(lèi)健康的危害極其嚴(yán)重。在我國(guó)，HBV感染是原發(fā)性肝癌的常見(jiàn)病因之一。研究證實(shí)，血清HBV DNA水平的升高與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，而慢性乙肝患者的高病毒載量可導(dǎo)致肝炎進(jìn)展成肝癌[4]。

HBV感染導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的相關(guān)機(jī)制較為復(fù)雜，但至今尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。目前比較公認(rèn)的致癌機(jī)制包括以下2種：①HBV基因的整合作用。該作用可增加宿主細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性，影響宿主基因的功能，如癌基因過(guò)度表達(dá)以及抑癌基因的失活等，另一方面這種整合作用還可導(dǎo)致具有致癌作用的病毒-宿主基因的融合蛋白形成。②乙肝病毒X蛋白(HBx)的致癌作用。HBx由HBV X基因編碼，具有多種調(diào)控功能，該物質(zhì)在肝癌的形成過(guò)程中具有十分復(fù)雜的作用機(jī)制，目前的研究熱點(diǎn)主要集中在該物質(zhì)的反式激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能、對(duì)細(xì)胞凋亡與增殖的調(diào)節(jié)、對(duì)肝細(xì)胞遺傳學(xué)的影響以及對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用等方面[5]。

對(duì)于早期肝癌患者，手術(shù)切除和肝移植被認(rèn)為是可能治愈肝癌的最佳方法，但是70%～80%的患者在就診時(shí)已為中晚期，或者由于其他原因，如肝功能?chē)?yán)重不全、腫瘤組織毗鄰大血管、肝硬化程度較重等無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，及時(shí)通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行有效切除，其5年復(fù)發(fā)率仍較高，在70%以上。因此在臨床中，中晚期肝癌患者多采用化療或放療來(lái)延緩病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。尤其是HBV相關(guān)性肝癌患者，在手術(shù)過(guò)程中，術(shù)前麻醉、出血、缺氧、肝組織切除等均可導(dǎo)致術(shù)后免疫功能減退，而機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，HBV再激活的可能性較大，容易誘發(fā)肝臟的炎癥反應(yīng)，特別是未接受抗病毒治療的患者風(fēng)險(xiǎn)更大；而接受肝動(dòng)脈栓塞化療的患者由于化療藥物對(duì)機(jī)體免疫力的攻擊作用，再加上術(shù)后肝功能的損害，雖然大多數(shù)為短暫的，但這足以再次激活體內(nèi)的HBV。因此，HBV相關(guān)性肝癌患者接受核苷(酸)類(lèi)似物或干擾素進(jìn)行抗病毒治療至關(guān)重要。

恩替卡韋是一種具有高耐藥基因屏障的核苷類(lèi)似物，可強(qiáng)效而快速地抑制HBV DNA的復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，有效修復(fù)肝細(xì)胞損傷，即使長(zhǎng)期用藥其耐藥發(fā)生率也極低。HBV相關(guān)性肝癌患者多處于肝硬化失代償期，需要長(zhǎng)期抗病毒治療，因此需要選擇耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物。多項(xiàng)研究均證實(shí)，恩替卡韋在失代償期肝硬化患者的治療中，較拉米夫定、阿德福韋酯等藥物而言具有一定的優(yōu)勢(shì)[6-7]。

值得注意的是，在肝動(dòng)脈栓塞化療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞壞死的同時(shí)機(jī)體免疫功能也在隨之下降，這可能促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低生活質(zhì)量，縮短生存期，因此注意保護(hù)機(jī)體免疫功能也同樣重要?？蛋⑸湟褐饕煞譃辄S芪、人參和苦參素，三藥相配伍，共同發(fā)揮扶正培本、祛邪抑瘤之效。黃芪具有健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表等作用，其有效成分黃芪多糖、黃酮類(lèi)、氨基酸等可緩解機(jī)體疲勞狀態(tài)、增加免疫功能，還具有一定的保肝作用。研究證實(shí)，黃芪總黃酮可有效抑制肝癌細(xì)胞HepG-2的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡；而黃芪甲苷可顯著抑制HBV的活性，且濃度越高抑制作用越強(qiáng)，細(xì)胞毒性亦未發(fā)現(xiàn)有顯著增加[8]。人參可大補(bǔ)元?dú)?、安神益智、補(bǔ)脾益肺，具有提高免疫功能、緩解疲勞、抗腫瘤、保肝護(hù)腎、抗應(yīng)激反應(yīng)等多種作用。其主要的有效成分人參皂苷單體Rg3、Rh4具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用[9]?？鄥⒕哂星鍩帷⒃餄瘛⒗?、殺蟲(chóng)的作用，苦參素是其主要有效成分，可抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可在一定程度上增強(qiáng)療效，減輕毒副反應(yīng)，還具有鎮(zhèn)靜、升白細(xì)胞、抗病毒等作用。苦參素可抑制HBV DNA復(fù)制時(shí)宿主蛋白Hsc70的表達(dá)，且耐藥性較低[10]。故康艾注射液治療肝功能栓塞化療后患者，可顯著提高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用[11]。

本研究中，肝動(dòng)脈栓塞化療后對(duì)照組患者給予恩替卡韋口服進(jìn)行抗病毒治療，結(jié)果顯示患者的WBC、Plt、肝功能、HBV DNA和AFP水平均較治療前顯著改善，而觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用康艾注射液，結(jié)果顯示這些指標(biāo)的改善幅度均顯著大于對(duì)照組，說(shuō)明兩藥聯(lián)合應(yīng)用可更為有效地增加肝細(xì)胞代謝，排泄膽紅素，從而改善肝功能，抑制乙肝病毒的復(fù)制，還具有升高白細(xì)胞和緩解血小板減少的作用。

肝動(dòng)脈栓塞化療后患者免疫功能和肝功能的損害直接導(dǎo)致其生活質(zhì)量的顯著下降，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量在腫瘤治療中的地位越來(lái)越重要，為此，本研究還重點(diǎn)觀察了治療前后2組患者生活質(zhì)量的變化，結(jié)果顯示，觀察組軀體功能、疼痛、疲倦、失眠、惡心和嘔吐、腹瀉和總體健康情況評(píng)分的改善幅度均顯著大于對(duì)照組，說(shuō)明兩藥聯(lián)合應(yīng)用可更為顯著地改善生活質(zhì)量。在毒副反應(yīng)方面，觀察組白細(xì)胞減少≥Ⅲ度和肝功能損害≥Ⅱ度的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明兩藥合用對(duì)肝功能損害的改善作用，而康艾注射液的升白細(xì)胞作用可能減輕了患者化療后白細(xì)胞減少的毒副反應(yīng)。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合康艾注射液治療HBV相關(guān)性肝癌，可有效改善肝動(dòng)脈栓塞化療后的肝功能損害，抑制HBV DNA復(fù)制，減輕毒副反應(yīng)，從而改善患者生活質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.021

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1008-8849(2015)30-3363-03

2015-05-10