宋利強，蓋娟娟

(山東省東營市人民醫(yī)院，山東 東營 257091)

伊立替康聯(lián)合國產(chǎn)替吉奧二線治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效觀察

宋利強，蓋娟娟

(山東省東營市人民醫(yī)院，山東 東營 257091)

目的觀察伊立替康(CPT-11)聯(lián)合替吉奧治療一線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法38例晚期結(jié)直腸癌患者均為經(jīng)5-氟尿嘧啶(5-Fu)、亞葉酸鈣(LV)以及奧沙利鉑等藥物一線化療失敗者,行CPT-11聯(lián)合替吉奧方案治療,CPT-11 100 mg/m2,靜脈滴注90 min,第1，8天；替吉奧40 mg/m2,2次/d,第1—14天口服, 休息7 d,21 d為1個療程,每例患者至少接受2個療程治療。按照WHO 實體瘤近期客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)進行評價。結(jié)果38例均可評價療效及不良反應(yīng)。完全緩解0例,部分緩解14例,有效率為37%(14/38),穩(wěn)定12例, 進展12例。中位疾病進展時間6.9個月( 6～25個月),中位生存期13.5個月，不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、厭食、白細胞減少、脫發(fā)和延遲性腹瀉, 多為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論伊立替康聯(lián)合替吉奧二線治療晚期結(jié)直腸癌用藥方便、療效肯定,不良反應(yīng)低,可廣泛用于臨床。

伊立替康;替吉奧;結(jié)直腸癌;化療

結(jié)直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。近30年來其發(fā)病率在全球發(fā)達國家呈明顯上升趨勢。在我國的發(fā)病率和病死率亦處于逐年上升的趨勢，死亡率在惡性腫瘤中占第四位[1]。對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，全身化療是主要治療手段，可延長患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量。FOLFOX4聯(lián)合化療為一線治療方案，有較好的療效。對于應(yīng)用FOLFOX4治療失敗的患者。FOLFIRI方案可以作為二線治療，雖然相比姑息治療，F(xiàn)OLFIRI 方案能顯著改善生存率[2]。但該方案毒副作用較大，且需要持續(xù)靜脈輸注，部分患者難以耐受。替吉奧膠囊是日本制藥公司最先研制的口服抗癌新藥，最先用于胃癌治療。近年來逐漸用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，筆者2009年1月—2011年6月應(yīng)用伊立替康聯(lián)合替吉奧治療FOLFOX4化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌38例，并觀察療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 38例患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，均有影像學(xué)可測量病灶。其中男22例,女16例;年齡39～68歲,中位年齡52歲;直腸癌28例,結(jié)腸癌10例;其中合并肝轉(zhuǎn)移15例,肺轉(zhuǎn)移10例,骨轉(zhuǎn)移6例,腹腔轉(zhuǎn)移者5例，有肝肺轉(zhuǎn)移2例。本組心電圖檢測顯示正常，肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)以及便常規(guī)均基本正常；本組患者PS評分1分，預(yù)計生存期超過3個月。

1.2治療方法 CPT-11 100 mg/m2靜脈滴注，第1，8天；替吉奧(魯南制藥生產(chǎn))40 mg/m2,分2次口服,第1—14天;每3周為1個周期，均治療2個周期以上。患者化療中要給予患者合理營養(yǎng)支持，幫助患者增強免疫力，同時給予患者抑酸、保肝治療，為預(yù)防患者嘔吐，采用5-羥色胺受體拮抗劑，每個療程開始前常規(guī)進行肝腎功能、血常規(guī)及心電圖檢查,檢查治療期間進行不良反應(yīng)評估。此外，用藥期間要根據(jù)患者病情合理選擇藥物，尤其是禁用促進腸蠕動的藥物，飲食要避免極易引起患者腹瀉的飲料與食物，并注意及時觀察治療效果，若患者出現(xiàn)延遲性腹瀉，立即采用易蒙停治療，經(jīng)過48 h治療效果不佳則要給予生長抑素、抗生素以及補液治療。如化療過程中出現(xiàn)中性粒細胞<1.0×109L-1或WBC<2×109L-1，則予以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持，2個療程后進行腫瘤病灶評估, 包括盆腔、腹部、胸部CT檢查。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn) 本組患者療效嚴(yán)格按照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)，CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。疾病進展時間(TTP) 為開始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進展的時間，生存期按月記錄,以化療日至患者死亡或末次隨訪時間為生存期限。

1.4毒副反應(yīng) 按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價，按WHO急性毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1治療效果評價 本組研究38例患者均順利完成化療，共2～8個療程，平均周期為4個，所有患者均可評價客觀療效。結(jié)果CR 0例，PR 14例，SD 12例，PD 12例，總有效率為37%，疾病控制率達68%，TTP 6.9個月，MST為13.5個月。

2.2毒副反應(yīng)評價 經(jīng)對患者療效客觀評價，本組治療方案毒副反應(yīng)較輕，主要表現(xiàn)為嘔吐、惡心、白細胞減少、脫發(fā)、乙酰膽堿能癥狀及延遲性腹瀉。白細胞減少多見于化療后第4—5天，化療后第7天最低，Ⅲ度以上的骨髓抑制均給予粒細胞集落刺激因子治療。延遲性腹瀉發(fā)生率較高，多發(fā)生在化療后第2天，多為Ⅰ～Ⅱ度。其他還有貧血、血小板減少、肝功能異常等?；颊呖梢阅褪埽瑹o治療相關(guān)死亡患者。見表1。

表1 38例患者化療的不良反應(yīng) 例

3 討 論

結(jié)直腸癌屬于臨床常見的惡性腫瘤，相較于其他消化系統(tǒng)腫瘤，其生物學(xué)惡性行為比較低，據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，50%左右的患者經(jīng)過手術(shù)可以治愈。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，治療效果較差，目前5年生存率只有5%～8%。治療以全身化療為主，5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直是晚期結(jié)直腸癌化療的首選藥物，F(xiàn)OLFOX4是一線化療方案，對于FOLFOX4方案治療失敗的患者,目前公認 FOLFIRI優(yōu)于5- Fu聯(lián)合CF方案。但該治療方法也存在著諸多缺點，進而5-Fu的臨床應(yīng)用降低了患者治療療效，具體體現(xiàn)在以下方面：①5-Fu臨床上采用靜脈注射，加上5-Fu半衰期極短，最長達20 min，甚至于6 min，但是臨床研究證實：5-Fu細胞毒效應(yīng)除了與藥物峰濃度有直接關(guān)系外，還與藥物作用時間直接相關(guān)。為此，臨床為達到藥物峰濃度值，多采用靜脈持續(xù)注射，延長藥物作用時間以提高臨床療效，保持有效的AUC。但是埋置給藥泵或者深靜脈置管成本較高，增加了患者的治療費用。②5-Fu臨床應(yīng)用不方便，易增加患者感染機會，同時易增加血栓形成、氣胸等風(fēng)險，這樣，患者住院時間延長，導(dǎo)致患者無法接受，而且醫(yī)護人員的勞動強度也隨之增加，無形中增加了護理工作量。③組織特異性不高是5-Fu的另一大缺點，尤其會增加消化道黏膜毒性和骨骼抑制毒性，進而限制臨床治療效果和5-Fu治療水平。

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，醫(yī)療治療手段也得到了很大提升，如近來在臨床上普遍應(yīng)用的替吉奧膠囊，屬于新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，該藥物由日本Taihu制藥公司研制開發(fā)，為復(fù)方制劑，主要由吉美嘧啶、替加氟和奧替拉西鉀3種成分組成，于2003在日本被批準(zhǔn)用于臨床上治療結(jié)直腸，口服吸收好，具有優(yōu)良生物利用度，在腫瘤組織內(nèi)能夠維持較高濃度。替加氟的抗腫瘤作用依靠5-Fu，它是在肝微粒體細胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變而成[3]。替加氟為5-Fu的前體藥物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮其抗腫瘤活性，化療指數(shù)為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/4～1/7，吉美嘧啶主要作用可以保持5-Fu持續(xù)高濃度存在，能夠有效地阻止5-Fu的分解代謝，由于該藥物成分屬于二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，大大提升了患者腫瘤與血液組織中5-Fu的藥效[4]，從而取得與持續(xù)靜脈滴注類似的效果，增強了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀則可以減輕藥物所帶來的毒副作用，患者在口服后，會經(jīng)過胃腸道吸收，阻止5-Fu磷酸化，而且奧替拉西鉀會在患者胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶, 能減少5-Fu毒副作用[5-6]。

伊立替康是喜樹堿半合成衍生物，與傳統(tǒng)的酶抑制劑不同，是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，臨床上伊立替康會將核酶轉(zhuǎn)變成對DNA有害的物質(zhì)，但是其并不會阻礙TopoⅠ的結(jié)合。據(jù)臨床研究表明：伊立替康會導(dǎo)致細胞死亡，致使DNA鏈發(fā)生斷裂，直接干擾DNA合成，主要作用于S期，抑制斷裂DNA鏈的再連接。結(jié)直腸癌腫瘤組織中TopoⅠ含量明顯高于周圍正常組織，故對腫瘤組織有較高特異性。其抗瘤活性廣譜，同時大腸癌細胞對化療藥存在原發(fā)性耐藥，同時容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，主要與拓撲異構(gòu)酶高表達有關(guān)，而伊立替康對多藥耐藥的腫瘤依然有效。Douillard等[7]用FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌，有效率為35%，中位無進展生存期6.7個月，中位生存期17.4個月。

本實驗對FOLFOX4方案失敗的患者進行二線治療，采用替吉奧作為聯(lián)合伊立替康的藥物，結(jié)果顯示PR 14例，SD 12例，PD 12例，總有效率為37%，疾病控制率為68%，TTP 6.9個月，MST 13.5個月，且大多數(shù)患者化療后癥狀較前緩解，生活質(zhì)量改善。該方案更加方便，同時對醫(yī)療設(shè)備要求更低。

延遲性腹瀉、肝功能損害和粒細胞減少為本病化療最主要的毒副反應(yīng)。在本研究中未發(fā)現(xiàn)Ⅳ度腹瀉事件，這與歐美人群不同，考慮亞洲人群可能更適合IRIS方案；另一常見的毒性反應(yīng)為血液學(xué)毒性粒細胞減少癥。本組無因化療毒副反應(yīng)不耐受退出者，大部分患者用藥后臨床癥狀減輕或消失，生活質(zhì)量明顯改善。

綜上所述,伊立替康聯(lián)合替吉奧二線治療晚期結(jié)直腸癌用藥方便、療效肯定、不良反應(yīng)少,可廣泛用于臨床。但是本研究樣本量小，隨訪時間短，仍需擴大樣本量作進一步觀察。

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