謝亞萍 錢申賢 施鵬飛 黃細蓮 高大泉 陳況 劉利蓉 譚俊峰 徐穎

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后合并中性粒細胞減少性腸炎的診治研究

謝亞萍 錢申賢 施鵬飛 黃細蓮 高大泉 陳況 劉利蓉 譚俊峰 徐穎

目的 分析成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受強烈化療后中性粒細胞減少性腸炎（NE）的發(fā)生率、危險因素及預后情況。方法 收集2004至2013年接受化療的1 804例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，記錄患者血常規(guī)、凝血檢測和血液生化檢測結(jié)果，并記錄患者年齡、性別、原發(fā)病、既往化療次數(shù)、既往化療方案中是否使用阿糖胞苷、臨床癥狀、腸壁厚度、中性粒細胞最低計數(shù)、中性粒細胞缺乏持續(xù)時間、NE的治療方法和預后等，探討NE起病誘因、臨床特征、腹部B超特點、癥狀的預后意義及化療藥物對發(fā)病的影響等。結(jié)果 1 804例患者中226例（12.5%）化療后合并NE，化療后10～19d起病，中位起病時間為化療后第14天。發(fā)生NE后26例患者死亡，病死率11.5%。化療藥物包括阿糖胞苷、臨床癥狀≥4項、中性粒細胞缺乏持續(xù)超過7d以及B超下腸壁厚度≥10mm的患者病死率相對較高。結(jié)論 NE是接受強烈化療的血液系統(tǒng)腫瘤患者的嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生NE后患者病死率較高。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤 中性粒細胞減少性腸炎 化療

中性粒細胞減少性腸炎（NE）是嚴重骨髓抑制和免疫抑制患者發(fā)生的小腸和大腸的透壁性炎癥，最常見于化療后骨髓抑制期患者，其他原因引起的中性粒細胞減少和（或）免疫缺陷患者如AIDS合并NE也有較多報道[1-4]，更有少數(shù)惡性腫瘤患者以NE為首發(fā)表現(xiàn)[2]。對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，NE是一種危及生命的并發(fā)癥，致死率較高，而目前國內(nèi)外關于NE的研究大部分是病例報道或者回顧性分析，關于成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并NE的報道則較少。筆者對我科收治的血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并NE的患者進行回顧性分析，進一步探討NE的起病誘因、臨床特征、腹部B超特點、癥狀的預后意義及化療藥物對發(fā)病的影響，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 對象和方法

1.1 對象 2004年1月至2013年12月杭州市第一人民醫(yī)院血液科接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者共1 804例。所有患者基礎疾病均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中急性髓細胞白血病（AML）109例，急性淋巴細胞白血?。ˋLL）35例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）37例，多發(fā)性骨髓瘤（MM）18例，骨髓增生異常綜合征（MDS）難治性伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型（RAEB-Ⅱ）27例。其中合并NE的患者共226例，男89例，女137例；年齡15~82歲，中位年齡47歲。

1.2 NE定義和診斷標準 外周血中性粒細胞絕對數(shù)＜500/mm3定義為中性粒細胞缺乏，單次體溫＞38.3℃或體溫≥38.0℃持續(xù)超過1h定義為發(fā)熱。NE診斷標準參照Gorschlter等[5]報道的標準：中性粒細胞減少，同時出現(xiàn)感染性發(fā)熱、腹部感染相關癥狀（如腸痙攣、腹痛、腹脹、腹瀉、消化道出血等），腹部影像學檢查提示腸壁厚度≥4mm，并排除其他診斷如難辨梭菌相關性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病或其他腹部疾病。腸壁厚度根據(jù)腹部B超或CT檢查結(jié)果分為：輕度（4~6mm)、中度（7~9mm）和重度（≥10mm）。

1.3 評估方法 收集并記錄患者的基礎情況：性別、年齡、基礎疾病、接受化療次數(shù)、化療方案，同時記錄NE相關臨床癥狀（腹痛、腹瀉、腹脹、發(fā)熱、嘔吐及消化道出血等）。實驗室檢測包括每周2~3次血常規(guī)檢查評估中性粒細胞減少的程度及其持續(xù)時間；每周2次復查凝血及血液生化檢測，包括肝腎功能和血液微生物培養(yǎng)；每周1次腹部B超或CT檢查測定腸壁厚度。分析上述數(shù)據(jù)與患者死亡的相關性。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE的臨床特征及預后情況 1 804例患者中共226例在化療期間并發(fā)NE，發(fā)病率為12.5%，其中AML患者化療后并發(fā)NE的概率最高，其次是ALL和MDS（RAEB-Ⅱ）患者，NHL患者并發(fā)NE的概率最低，見表1。NE起病于患者化療后10~ 19d，中位起病時間為化療后第14天，最常見的臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、腹脹、發(fā)熱、嘔吐及消化道出血。NE治療時間5~52d，中位治療時間17d，其中26例患者治療無效死亡，病死率11.5%。5例（2.2%）患者因為內(nèi)科治療療效欠佳或發(fā)生急性腸穿孔而接受外科手術治療，其中2例（40.0%）死亡。

2.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE預后相關因素分析 化療后中性粒細胞減少持續(xù)時間＞7d組患者病死率明顯高于中性粒細胞減少持續(xù)時間≤7d組患者；影像學檢查發(fā)現(xiàn)腸壁重度增厚組患者病死率明顯高于輕度組及中度組；前期化療使用含阿糖胞苷組患者病死率則高于未使用阿糖胞苷組患者（均P＜0.05）。而不同年齡、性別、中性粒細胞計數(shù)、接受化療次數(shù)、基礎疾病類型的患者間比較，病死率均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。進一步分析臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，伴有腹脹的患者病死率高于無腹脹患者（P＜0.05），而有無出現(xiàn)腹痛、腹瀉、發(fā)熱、嘔吐及消化道出血的患者間比較，病死率均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），見表2。但同時存在≥4項上述癥狀的患者病死率（30.8%）高于僅出現(xiàn)1~3項癥狀的患者（10.3%），比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

表1 不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)NE情況比較

3 討論

NE是惡性腫瘤患者化療后中性粒細胞缺乏期最常見的腹腔感染，在惡性腫瘤放化療患者中的發(fā)病率遠遠高于非惡性腫瘤人群。NE的診斷標準基于患者的臨床癥狀和影像學檢查，臨床癥狀包括發(fā)熱、腹痛、腹瀉、嘔吐、消化道出血，影像學檢查則提示腸壁增厚[5]。NE病因尚不清楚，但目前研究認為可能與以下幾點有關：（1）中性粒細胞減少本身就是NE發(fā)病的一個重要因素，腸道微生物侵入局部腸壁組織引起炎癥反應時，中性粒細胞減少導致保護性免疫應答反應存在缺陷；（2）細胞毒藥物或放療對腸黏膜的直接損傷，以及腸壁細胞修復功能的減弱；（3）白血病或淋巴瘤等腫瘤細胞對局部腸壁的浸潤；（4）嚴重血小板減少導致腸壁出血；（5）腸道內(nèi)細菌移位，尤其容易發(fā)生在住院患者使用廣譜抗細菌或抗真菌藥物后[6]。

目前國內(nèi)極少有關于成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者合并NE的相關報道，在本單中心臨床回顧性分析中，接受化療后的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE的發(fā)病率為12.5%，高于Gorschlütter等[5]研究報道的成人惡性腫瘤患者NE的發(fā)病率5.3%，這與血液系統(tǒng)腫瘤化療方案通常強度較大，骨髓抑制作用強于實體腫瘤化療方案有關。而且阿糖胞苷在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的化療中廣泛應用，有研究報道阿糖胞苷是與NE發(fā)病關系最為密切的化療藥物[5]。不同的疾病類型中，AML患者化療后并發(fā)NE的概率最高（20.5%），與文獻報道基本接近[1,7-9]?？赡芘c以下機制相關：患者免疫功能缺陷導致黏膜屏障防御功能下降；白血病細胞直接浸潤腸壁引起黏膜潰瘍導致局部出血、穿孔；白血病導致的骨髓造血異常及高強度化療引起的持續(xù)性粒細胞缺乏；阿糖胞苷、甲氨蝶呤等化療藥物對腸黏膜的直接損傷[10-12]。

表2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)NE預后相關因素分析

文獻報道嚴重NE相關病死率為50.0%~100.0%，患者主要死因為其并發(fā)癥如腸穿孔、難以糾正的腸出血或敗血癥等[5，13-14]，因此早期診斷對改善患者預后有重要意義。隨著現(xiàn)代影像學技術的進展，高分辨超聲或CT對腹部病灶檢查的精確性逐漸提高，使得NE的鑒別診斷及早期診斷率進一步提高[15-16]；其次，床邊腹部B超的普及使得NE患者能夠得到更早期的診斷[17]。本研究中NE患者病死率僅11.5%，這可能與評估病情危險因素時充分考慮患者的臨床表現(xiàn)及腸壁厚度有關[18]。而且由于得到及時的診斷和治療，本研究中大部分患者病情均為輕度或中度，因此保守治療的成功率通常較高。本研究還發(fā)現(xiàn)，既往化療采用含阿糖胞苷方案的患者病死率高于未使用阿糖胞苷者，與文獻報道基本一致[9-11，19]，可能的原因為使用阿糖胞苷化療的多為AML患者，AML患者并發(fā)NE的概率相對較高；而聯(lián)合阿糖胞苷的化療方案通常骨髓抑制作用較強；阿糖胞苷還能直接導致胃腸道黏膜損傷，減弱其修復功能[5，20]。

NE病變部位包括空腸、回腸、結(jié)腸，甚至可能涉及全消化道，臨床癥狀缺乏特異性，主要為發(fā)熱、腹痛、腹脹、腹瀉、便血、嘔吐等非特異性癥狀，化療后患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉三聯(lián)征即應考慮NE的可能[5]。本研究中血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后合并NE時常見的臨床癥狀也是腹痛、腹瀉和發(fā)熱，尤其以腹痛最常見，這與其他文獻報道一致[1，8-9]。腹脹發(fā)生率僅10.6%，但出現(xiàn)腹脹的患者預后較差，腹脹患者病死率增高的原因是腹脹通常提示存在腹膜炎或腸穿孔[19]。本研究結(jié)果還提示，如出現(xiàn)≥4項NE相關臨床癥狀往往提示病情復雜，患者病死率較高。通過腹部B超或CT檢查發(fā)現(xiàn)如腸壁厚度超過10mm，則提示腸道病變嚴重[21]，患者病死率也明顯增高。根據(jù)外周血中性粒細胞絕對計數(shù)，將患者分為3組：≤200/mm3、201~499/mm3和≥500/mm3組，≤200/mm3組患者的病死率較高，但與其他兩組相比無統(tǒng)計學差異。而隨著中性粒細胞缺乏期的延長，由于細胞免疫功能缺乏，病原菌相對復雜，感染部位不易局限，感染的癥狀和體征常不典型、不明顯，往往以發(fā)熱為唯一癥狀，不利于早期診治[22]，故中性粒細胞缺乏持續(xù)時間超過7d則提示不良預后，患者病死率明顯增加。

NE是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者診治期間一少見而嚴重的并發(fā)癥，及時行腹部超聲檢查有利于患者得到早期診斷和治療，可使大部分患者避免手術治療。在本研究中，接受含阿糖胞苷化療的患者NE發(fā)病率及病死率均相對偏高，提示NE與部分化療藥物的特性相關，但其中的具體機制仍需要進一步深入研究。

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（本文編輯：胥昀）

《浙江醫(yī)學》對圖表的要求

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本刊編輯部

Neutropenic enterocolitis in adult patients with hematological malignancy after intensive chemotherapy

XIE Yaping,QIAN Shenqian, SHI Pengfei,et al.Department of Hematology,Hangzhou First People's Hospital,Hangzhou 310006,China

Hematological malignancy Neutropenic enterocolitis Chemotherapy

2015-04-08）

2014年浙江省重大科技專項社會發(fā)展項目（2014C03042-2）

310006杭州市第一人民醫(yī)院血液科

錢申賢，E-mail：sxqian@hotmail.com

【 Abstract】 Objective To review the clinical features,risk factors and outcome of neutropenic enterocolitis(NE)in adult patients with hematological malignancy after intensive chemotherapy. Methods The medical records of 226 adult patients with hematological malignancy and neutropenic enterocolitis receiving intensive chemotherapy from 2004 to 2013 were reviewed.NE was diagnosed based on the symptoms of neutropenic fever,abdominal pain and/or diarrhea,and bowel wall thickening≥4mm on a bdominalsonography or CT.Results Among 1804 patients with hematological malignancy NE was diagnosed in 226 cases (12.5%),the median onset time was 14 days(10～19)after chemotherapy,with a death rate of 11.5%.Previous therapy with cytarabine,the clinical findings of 4 or more symptoms,the duration of neutropenia＞7 days,and an intestinal wall thickness≥10 mm on ultrasonography were associated with case fatality. Conclusion Neutropenic enterocolitis is a rare but severe complication in patients with hematological malignancy undergoing intensive chemotherapy.