張 文，肖 勇，徐炯強(qiáng)，賈興澤，林 榮

(冀中能源邢臺礦業(yè)集團(tuán)責(zé)任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病臨床研究

張 文，肖 勇，徐炯強(qiáng)，賈興澤，林 榮

(冀中能源邢臺礦業(yè)集團(tuán)責(zé)任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

目的 觀察不同劑量阿托伐他汀應(yīng)用于冠心病治療的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 將120例冠心病患者隨機(jī)分為阿托伐他汀低、中、高劑量組，每組40例，使用對應(yīng)劑量阿托伐他汀進(jìn)行治療，對患者的血脂水平、用藥依從性、藥物不良反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈情況等進(jìn)行隨訪觀察。結(jié)果 治療前3組心絞痛發(fā)病次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組心絞痛發(fā)病次數(shù)均顯著減少(P均<0.05)，且中、高劑量組心絞痛發(fā)病次數(shù)顯著少于低劑量組(P均<0.05)。用藥12周后，高劑量組的TC和LDL-C水平較低劑量組顯著降低(P<0.05)；24周后高、中劑量組的TC和LDL-C水平較低劑量組均顯著降低(P均<0.05)，而TG值略低于低劑量組，HDL-C略高于低劑量組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組不良反應(yīng)均較輕，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 治療冠心病的阿托伐他汀用量為20 mg/d，具有較好降脂療效，同時(shí)安全性高，費(fèi)用適中，可作為常規(guī)劑量在臨床推廣。

冠心?。话⑼蟹ニ。谎?；不良反應(yīng)

冠心病是由冠狀動(dòng)脈管壁出現(xiàn)硬化所導(dǎo)致的心臟疾病，病因主要是體內(nèi)脂質(zhì)出現(xiàn)代謝異常，動(dòng)脈的光滑內(nèi)膜上沉積多余脂質(zhì)，造成管壁硬化，管腔狹窄，心肌供血不足[1]。因此血脂的異常代謝是冠心病的一個(gè)主要誘因，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高最為重要。循證醫(yī)學(xué)研究表明，他汀類藥物的積極使用可以使LDL-C水平得以降低，使冠心病的致殘致死率顯著減少[2]。國內(nèi)對于阿托伐他汀臨床用量的研究仍較少，沒有對使用劑量進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)定[3]。鑒于此，本次研究通過不同劑量的阿托伐他汀對冠心病患者進(jìn)行治療，并對其臨床療效和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年1月—2014年1月于我院接受治療的120例冠心病患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀低、中、高劑量組，每組40例。低劑量組男22例，女18例；年齡40～75(55.3±2.6)歲；體質(zhì)量51～91(65.2±7.7)kg；穩(wěn)定型心絞痛12例，不穩(wěn)定型心絞痛16例，心肌梗死12例。中劑量組男24例，女16例；年齡41～77(56.2±2.9)歲；體質(zhì)量49～92(63.7±5.2)kg；穩(wěn)定型心絞痛10例，不穩(wěn)定型的心絞痛21例，心肌梗死9例。高劑量組男26例，女14例；年齡38～74(52.5±3.3)歲；體質(zhì)量50～93(61.9±4.8)kg；穩(wěn)定型心絞痛14例，不穩(wěn)定型的心絞痛16例，心肌梗死10例。3組冠心病亞型、體質(zhì)量、性別和年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合WHO關(guān)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。②血脂LDL-C≥2.6 mmol/L，TC≥4.68 mmol/L。③18周歲以上。④知情并簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有繼發(fā)性高血脂癥。②近期患有急性肝炎、肝腎功能受損、糖尿病。③惡性腫瘤、低蛋白血癥。④合用胺碘酮、維拉帕米、環(huán)孢霉素和抗凝藥等。⑤6個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)過腦卒中或心肌梗死。⑥對他汀類的藥物過敏。

1.4 方法 3組分別給予10 mg/d(低劑量組)、20 mg/d(中劑量組)、40 mg/d(高劑量組)的阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)進(jìn)行治療。所有患者同時(shí)接受常規(guī)治療，包括使用抗凝藥物、β受體抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。對每位患者制定隨訪的檔案，并由專人隨診；對其肌酐激酶(CK)水平、肝腎功能、血脂水平進(jìn)行測定，記錄其用藥依從性、冠脈事件發(fā)生情況和藥物不良反應(yīng)，隨訪時(shí)間為6個(gè)月。血液標(biāo)本在患者服藥之后第1，4，12，24周末進(jìn)行，先空腹12 h，然后在8：00—9：00對外周血液進(jìn)行抽取和檢驗(yàn)。

1.5 觀察指標(biāo) ①患者病史以及身體一般情況。②TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善狀況。③冠脈事件的發(fā)生情況。④藥物的毒副反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料之間采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，使用t檢驗(yàn)比較分析計(jì)量資料之間的差異，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1冠脈事件的發(fā)生情況 患者均有良好的用藥依從性，至用藥后24周，低劑量組2例患者失訪，包括1例不能依從，1例肝損傷導(dǎo)致停藥，失訪率為5%；中劑量組3例患者失訪，包括1例不能依從，2例肝損傷導(dǎo)致停藥，失訪率為8%；高劑量組4例患者失訪，包括2例不能依從，2例肝損傷導(dǎo)致停藥，失訪率為10%。治療前3組心絞痛發(fā)病次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前后各組心絞痛發(fā)病次數(shù)顯著減少(P<0.05)，且中、高劑量組顯著低于低劑量組(P<0.05)，見表1。低劑量組、中劑量組和高劑量組的心源性猝死例數(shù)分別為1，0，1例，致死性的心肌梗死例數(shù)分別為1，1，0例，非致死性的心肌梗死例數(shù)分別為2，2，1例，3組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 血脂水平 3組TC、TG、LDL-C總體呈現(xiàn)下降趨勢，

表1 3組治療前后心絞痛發(fā)病次數(shù)比較次)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與低劑量組比較，P<0.05。HDL-C為上升趨勢。用藥12周后，高劑量組的TC和LDL-C水平均較低劑量組顯著降低(P均<0.05)；24周后，高、中劑量組的TC和LDL-C水平均較低劑量組顯著降低(P均<0.05)，而高、中劑量組TG值略低于低劑量組，HDL-C略高于低劑量組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高、中劑量組在第4，12，24周后的TC和TG水平以及第12，24周后的LDL-C水平顯著低于治療前(P<0.05)，第12，24周HDL水平顯著高于治療前(P<0.05)。低劑量組治療后第12，24周的TC、TG和LDL-C均顯著低于治療前(P<0.05)，而治療前后HDL值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與低劑量組比較，P<0.05。

2.3 3組不良反應(yīng)情況 用藥后第1，4，12周，小劑量組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平顯著低于高、中劑量組(P均<0.05)，24周后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。ALT高于正常值3倍者，高劑量組3例(8%)，中劑量組2例(5%)，低劑量組2例(5%)，均停藥。3組各有2例患者出現(xiàn)腎功能的異常，但無需停藥。3組CK和肌酐變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，精神情況和胃腸道反應(yīng)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組不良反應(yīng)情況見表3。

3 討 論

冠心病是一種慢性疾病，具有多種危險(xiǎn)因素，而其中最主要的就是血脂異常[5]。研究表明，降低LDL-C是一項(xiàng)最有效的冠心病治療措施[6]，而目前降低LDL-C最有效的藥物為他汀類藥物，能使HDL-C升高，顯著降低冠脈事件出現(xiàn)概率。

表3 3組不良反應(yīng)情況比較 例(%)

阿托伐他汀屬于他汀類藥物，主要經(jīng)由對HMG-CoA還原酶的抑制以及對肝細(xì)胞內(nèi)LDL受體的上調(diào)，使血液LDL清除率提高，從而使LDL-C和膽固醇降低，也可以一定程度降低TG，略微升高HDL-C。然而目前很多研究反應(yīng)冠心病患者血脂的達(dá)標(biāo)率不高[7]，其原因可能為擔(dān)心使用他汀類藥物劑量過大會導(dǎo)致不良反應(yīng)，而用藥劑量趨于保守。國內(nèi)研究表明，他汀類藥物在國內(nèi)的使用量偏小，阿托伐他汀使用量為10 mg/d和20 mg/d時(shí)，血脂的達(dá)標(biāo)率為10.7%和58.7%[8]。有研究表明，相較于國內(nèi)常規(guī)的10 mg/d用量，使用40 mg/d能夠使患者的血脂達(dá)標(biāo)率顯著提高[9]。

本研究結(jié)果顯示，高、中劑量組患者在用藥24周后，其TC、TG和LDL-C水平相較于低劑量組有顯著降低，而HDL水平升高，表明高、中劑量療效優(yōu)于低劑量。除了調(diào)節(jié)血脂，他汀類藥物也對動(dòng)脈的粥樣硬化有一定療效，可以使斑塊穩(wěn)定，內(nèi)皮功能改善，脂蛋白的氧化被抑制等，有效減少冠脈事件的出現(xiàn)概率[10]。

本研究給予不同劑量的阿托伐他汀之后，患者的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝酶升高、局部的肌肉疼痛和肌酶升高。其原因在于，他汀類藥物的主要代謝途徑是肝臟細(xì)胞的CYP 450 3A4，可能造成劑量的依賴，轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高，可能導(dǎo)致肝臟毒性，發(fā)生率為1%[11]。若轉(zhuǎn)氨酶低于正常值的2倍，通常不會對治療產(chǎn)生影響；若患者轉(zhuǎn)氨酶有明顯升高需要停藥，肝功能在停藥后能夠恢復(fù)正常水平。如果患者使用該藥存在強(qiáng)適應(yīng)證，服用劑量應(yīng)適當(dāng)減少或同時(shí)服用保肝藥物。已有研究表明，使用他汀類藥物之后肝酶有短暫升高，原因是對細(xì)胞膜的通透性造成了影響而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的血濃度比正常值高，在1個(gè)月的治療后可以逐漸恢復(fù)至正常水平[12]。至今為止他汀類藥物導(dǎo)致的肝功能衰竭非常罕見。在使用他汀類藥物進(jìn)行治療時(shí)如果出現(xiàn)局部、彌漫性肌痛，肌肉無力或觸痛，特別是伴有全身性發(fā)熱、不適或者磷酸肌激酸酶(CK)的顯著升高，應(yīng)當(dāng)考慮可能為肌病。如果肌肉組織受損，血肌酸、肌紅蛋白被大量釋放，CK顯著升高并>5倍的正常上限值時(shí)應(yīng)當(dāng)停藥。及時(shí)停藥情況下，尚且可以逆轉(zhuǎn)肌病。CK>10倍的正常上限值，同時(shí)肌酐出現(xiàn)升高，則提示出現(xiàn)橫紋肌的溶解癥[13]。

本研究中，當(dāng)阿托伐他汀用量為40 mg/d和20 mg/d時(shí)，只有輕微不良反應(yīng)，相較于10 mg/d有同樣的安全度；在服藥后12周內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的異常，高峰期1～4周，AST升高至1～3倍，都是一過性，不需要停藥，1周觀察后即恢復(fù)正常。表明服藥早期肝功能受影響程度與服藥劑量相關(guān)，但是在用藥24周后即差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，筆者推薦治療冠心病的常規(guī)阿托伐他汀用量為20 mg/d，其具有較好降脂療效，同時(shí)安全性高，費(fèi)用適中，有一定的臨床推廣價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.014

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