劉妍妍，周家俊

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

綜 述

炎癥因子在糖尿病腎病中的作用及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

劉妍妍，周家俊

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

糖尿病腎病；炎癥因子；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者重要的死亡原因。在我國(guó)，隨著DM發(fā)病率的提高，DN已成為終末期腎病(ESRD)的第二大原因，而在歐美則為首位原因。目前DN的發(fā)病機(jī)制尚未明確，近年來越來越多的研究證明在糖代謝紊亂、腎血流動(dòng)力學(xué)改變等的作用下，隨著炎癥的長(zhǎng)期發(fā)展，引起腎臟腎小球血管的一系列改變而引發(fā)DN[1]。而在此炎性反應(yīng)過程中生成的炎性因子是炎性損傷的關(guān)鍵因素，所以明確與DN進(jìn)展相關(guān)的炎癥因子將可預(yù)防和治療DN。在這種情況下，筆者將近年來國(guó)內(nèi)外進(jìn)行的DN相關(guān)炎癥因子的研究及相關(guān)中醫(yī)藥治療情況綜述如下，以期為今后探索DN新的治療途徑提供幫助。

1 炎性因子與DN的關(guān)系

隨著對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)許多炎性因子如白細(xì)胞介素、趨化因子、黏附因子等在DN發(fā)病機(jī)制中起重要作用，參與了DN的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 前炎癥細(xì)胞因子 在DN中，比較重要的前炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.1.1 IL-1 IL-1主要有IL-1a及IL-1β 2種亞型，由巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，二者可以強(qiáng)有力地調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。高糖環(huán)境下，IL-1刺激腎系膜細(xì)胞合成與釋放前列腺素，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞(GMCs)合成DNA，使GMCs活化和增殖，另外還可使成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，最終可導(dǎo)致腎小球硬化和DN發(fā)生[2-3]。馬文祥等[4]研究發(fā)現(xiàn)，第8周模型組血清IL-1的含量高于第2周，表明DN發(fā)生時(shí)，如不及早干預(yù)，則炎癥遞質(zhì)含量增加，導(dǎo)致病情惡化。

1.1.2 IL-6 IL-6是一種多功能的炎性細(xì)胞因子，主要由內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。楊浩等[5]研究表明，血清IL-6與尿白蛋白排泄率(UAE)具有相關(guān)性，并與FBG、HbA1c、hs-CRP等呈正相關(guān)，檢測(cè)DM患者血清中IL-6水平對(duì)了解腎臟損害程度、指導(dǎo)診治及預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。另外，高糖環(huán)境使腎組織IL-6過度表達(dá)，導(dǎo)致腎臟足突細(xì)胞凋亡，阻斷IL-6及其下游因子如IL6Rα，gp130和PGC-1α可延緩DN的進(jìn)展[6]。

1.1.3 IL-18 IL-18是繼TNF-α和IL-6之后發(fā)現(xiàn)的一種多效促炎因子，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過促進(jìn)炎癥參與DM并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，在近端小管容易誘導(dǎo)和分裂，隨后容易在尿液中檢測(cè)到[7]。其作為一種作用強(qiáng)大的前炎性細(xì)胞因子，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中居中心地位，可以導(dǎo)致其他炎癥因子如IL-8，IL-1β，TNF-α和ICAM-1等的產(chǎn)生，并可上調(diào)ICAM-1，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，可作為 DN進(jìn)展的一項(xiàng)預(yù)測(cè)因子[8]。IL-18與尿蛋白排泄相關(guān)，eGFR隨著血清IL-18水平的增加而下降，血清IL-18濃度升高提示并促進(jìn)DN的進(jìn)展[9]。

1.1.4 TNF-α TNF-α是一種具有廣泛生物效應(yīng)的前炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)激活，刺激血管黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[10]，并通過影響血流動(dòng)力學(xué)來降低腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[11]。TNF-α主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，深入研究證明腎臟細(xì)胞如系膜細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足突細(xì)胞及腎小管細(xì)胞亦可生成TNF-α[12]。血清TNF-α與腎小球?yàn)V過率(eGFR)成負(fù)相關(guān)，而與hs-CRP成正相關(guān)，DN患者血清TNF-α濃度是健康對(duì)照組患者的3～4倍，其可用來作為預(yù)測(cè)DN的早期階段進(jìn)展的獨(dú)立標(biāo)志物[13]。

1.2 趨化因子 趨化因子家族分為C、CC、CXC、CX3C 4個(gè)亞家族，在DN的發(fā)生發(fā)展過程中，單核和/或巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)過程中趨化因子配體與其受體起關(guān)鍵作用。

1.2.1 單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1) MCP-1是單核細(xì)胞和T細(xì)胞遷移的重要趨化因子，在腎臟可由系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，是導(dǎo)致DN慢性炎性反應(yīng)的重要原因[14]。大量表達(dá)的MCP-1介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞在腎臟的聚集和活化后釋放多種活性遞質(zhì)，加速腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，對(duì)DN的發(fā)生、發(fā)展起極其重要的作用[15]?？潞嶍嵉萚16]研究證明尿MCP-1可以較早反映DN早期腎功能的變化，并且增高程度與DN發(fā)展一致。

1.2.2 基質(zhì)細(xì)胞趨化因子-1(SDF-1) SDF-1即趨化因子CXCL12，其與特異性受體CXCR4相結(jié)合，對(duì)淋巴細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化作用，并在發(fā)育中參與細(xì)胞遷移、發(fā)育和血管再生[17]。腎臟內(nèi)腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和集合管細(xì)胞均可分泌SDF-1α。國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷SDF-1后可以延緩2型DM小鼠腎小球硬化和蛋白尿的發(fā)展，從而證明SDF-1a促進(jìn)了2型DM小鼠足細(xì)胞的減少及蛋白尿、腎小球硬化的發(fā)展[18]。謝君輝等[19]研究發(fā)現(xiàn)血清SDF-1a隨微量白蛋白尿的增高而增高，且與hs-CRP呈正相關(guān)，提示SDF-1a可能參與DN的炎癥和免疫反應(yīng)過程。

1.3 黏附分子 DM微環(huán)境條件下，黏附分子的表達(dá)大幅增加，這可能是高血糖引發(fā)腎血管及組織損傷的重要原因[20]。

1.3.1 血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1) VCAM-1屬黏附分子免疫球蛋白超家族，主要表達(dá)于細(xì)胞因子活化的血管內(nèi)皮表面，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的黏附[21]。VCAM-1可通過過度表達(dá)導(dǎo)致單核巨嗜細(xì)胞在腎組織大量聚集，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起DN的發(fā)生[22]。Sahakyan等[23]發(fā)現(xiàn)可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)是1型DM血管內(nèi)皮功能紊亂的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。sVCAM -1與尿白蛋白濃度有獨(dú)立的相關(guān)性，2型糖尿病患者內(nèi)皮和血管損傷導(dǎo)致sVCAM-1表達(dá)增加，并與患者的腎功能減退密切相關(guān)[24]。Ishibashi等[25]研究表明，ARBs如奧美沙坦可以抑制由晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)誘發(fā)的系膜細(xì)胞VCAM-1基因感應(yīng)，減少VCAM-1的生成，以延緩DN的發(fā)展，減少微量白蛋白尿。

1.3.2 細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1) ICAM-1屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族(IGSF)中的成員，是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要的一個(gè)黏附分子，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的特異性受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性[26]。作為白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞跨膜蛋白，ICAM-1在穩(wěn)定細(xì)胞間相互作用和促進(jìn)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移中起重要作用。Cha等[27]研究發(fā)現(xiàn)，DM組血漿可溶性ICAM-1(sICAM-1)濃度明顯高于正常對(duì)照組，而在DN患者中更是顯著增加，另外血漿sICAM-1水平與BMI、FBG、PBG、UAE呈正相關(guān)，與Ccr呈負(fù)相關(guān)。乙基咔唑可激活腺苷酸受體，從而抑制ICAM-1、IL-18、TNF-α等的表達(dá)，成為DN的一個(gè)潛在的靶向目標(biāo)[28]。

1.3.3 內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(ESAM) ESAM是一種由內(nèi)皮細(xì)胞選擇性表達(dá)的表面蛋白，可以介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附，調(diào)節(jié)血管通透性，調(diào)整血栓形成[29]。在腎臟，ESAM表達(dá)局限于腎小球中[30]。Hara等[31]發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下，ESAM在腎臟的表達(dá)減少，血管對(duì)白蛋白的通透性增加，ESAM對(duì)調(diào)節(jié)腎小球的屏障功能有重要作用。他們還發(fā)現(xiàn)，ESAM的表達(dá)有時(shí)間性，4周時(shí)，ESAM表達(dá)減少，至24周時(shí)，ESAM表達(dá)與對(duì)照組沒有差別，說明在DN早期ESAM對(duì)調(diào)控腎小球?yàn)V過有重要作用，其減少將會(huì)促進(jìn)UAE的增高。

1.4 骨架蛋白α-輔肌動(dòng)蛋白-4(α-actinin- 4) α-actinin-4是一種actinin微絲交聯(lián)蛋白，可將松散的肌動(dòng)蛋白交聯(lián)成具有收縮能力的纖維束，對(duì)于錨定纖維束至胞漿膜具有輔助作用[32]。在腎臟主要位于足細(xì)胞，對(duì)于維持足細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)及功能起關(guān)鍵作用[33]。α-actinin-4能夠和整聯(lián)蛋白交互作用，加強(qiáng)腎小球基底膜上足突細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固性，這有利于穩(wěn)定腎小球結(jié)構(gòu)，防止腎臟疾病發(fā)生[34]。殷玉紅等[35]通過STZ大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在DN發(fā)展過程中，α-actinin-4表達(dá)增加，同時(shí)足細(xì)胞數(shù)目和密度相對(duì)減少，并且隨著蛋白尿的加重，α-actinin-4表達(dá)進(jìn)一步增加，而足細(xì)胞數(shù)目進(jìn)一步減少。

1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與色素上皮衍生因子(PEDF) VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的促有絲分裂素，是強(qiáng)有力的血管生成促進(jìn)因子，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在DN患者血清中的表達(dá)可明顯增高，并隨DN發(fā)展而逐漸升高，主要是因VEGF通過破壞腎小球?yàn)V過屏障，增加血管通透性而導(dǎo)致蛋白尿增多，損害腎臟功能[36]。此外，VEGF 165在轉(zhuǎn)基因家兔腎小球足突細(xì)胞的過度表達(dá)導(dǎo)致腎小球肥大，系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，腎小球硬化，并產(chǎn)生蛋白尿，特征類似于FSGS局灶節(jié)段硬化腎病[37]。PEDF具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)保護(hù)、調(diào)節(jié)血管通透性和高效抑制血管生成等作用。PEDF能防止STZ誘導(dǎo)的DM大鼠TGF-β1和CTGF過度表達(dá)，明顯降低DM腎組織細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，減輕DM早期微量清蛋白尿，并可作為一種內(nèi)源性抗纖維生成因子，通過抗纖維化和調(diào)控代謝保護(hù)腎臟[38-39]。DN時(shí)患者血清VEGF和PEDF水平均顯著升高，其與HbA1c、FBG、SCr、BUN呈正相關(guān)[40]。

1.6 α1酸性糖蛋白(AAG) α1-AAG是一含糖量高達(dá)45%的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，血清α1-AAG與尿白蛋白濃度呈正相關(guān)[41]。方樂等[42]以115例T2DM患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)尿α1-AAG水平與UAER進(jìn)展有很好的一致性，認(rèn)為尿α1-AAG水平對(duì)于早期DN診斷及DN嚴(yán)重程度分級(jí)具有潛在應(yīng)用價(jià)值。鞠北華等[43]也認(rèn)為尿α1-AAG測(cè)定可作為T2DM的輔助診斷指標(biāo)之一，對(duì)T2DM患者DN的發(fā)生發(fā)展有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 中醫(yī)藥對(duì)DN的抗炎作用

在中醫(yī)理論中，DN屬于中醫(yī)學(xué)消渴病繼發(fā)的“尿濁”“水腫”“腎勞”或“腎消病”等范疇。隨著DN炎癥機(jī)制的研究，抗炎成為治療DN的一個(gè)有效途徑。

2.1 中藥提取物 郭維文等[44]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可提高DN SD大鼠腎皮質(zhì)β1整合素的表達(dá)水平，降低α-actinin-4和IL-K的表達(dá)水平，從而對(duì)腎臟足細(xì)胞黏附功能產(chǎn)生有益的作用。Tzeng等[45]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，花姜酮能夠顯著提高DN腎組織的組織學(xué)架構(gòu)，減少IL-1，IL-6，ICAM-1，TNF-α的表達(dá)，減輕腎纖維化。Pan等[46]體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)姜黃素類似物C66可抑制炎癥，降低高糖環(huán)境下腎臟MCP -1，VCAM-1和ICAM-1等炎癥因子的過度表達(dá)，為治療DN提供新的視角。丹參酮具有抗炎、抗血小板聚集、改善血循環(huán)等多種藥理作用，李敬等[47]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮可以降低DN患者IL-6，TNF-α水平，糾正DN患者的高凝狀態(tài)，改善DN患者的預(yù)后，延緩DN進(jìn)程。

2.2 中成藥 盧偉波等[48]發(fā)現(xiàn)胰島素治療的基礎(chǔ)上給予注射用丹參多酚酸鹽靜脈滴注與單純使用胰島素患者比較，丹參多酚酸鹽組患者外周血清IL-6，TNF-α，sICAM-1明顯下降，患者腎血管內(nèi)皮功能得到改善。高志田等[49]發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)控制血糖、血壓、血脂等基礎(chǔ)上應(yīng)用黃葵膠囊治療后，患者血清TNF-α，CRP水平明顯低于單純常規(guī)治療者，提示黃葵膠囊對(duì)改善DN微炎癥狀態(tài)可能具有一定的作用。

2.3 中藥復(fù)方 閔存云等[50]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎通絡(luò)方(熟地黃、山茱萸、黃芪、牡丹皮、全蝎等)加減能降低DN患者血中CRP，TNF-α，MCP-1的含量，減輕DN患者的炎癥反應(yīng)。姚民秀等[51]用葛脾煎劑對(duì)早期DN大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，治療組血及尿TNF-α、MCP-1的含量均低于模型組。周家俊等[52]證明補(bǔ)腎活血祛風(fēng)方(生黃芪、補(bǔ)骨脂、丹參、青風(fēng)藤、水蛭、制半夏、制南星)與ARB類藥物合用能夠顯著降低脾腎氣虛兼痰瘀型Ⅳ、Ⅴ期DN患者尿MCP-1，減輕尿蛋白，并改善腎功能。

3 結(jié) 語(yǔ)

隨著DM患者的不斷增長(zhǎng)，DN將成為ESRD的主要原因，探索DN發(fā)病機(jī)制和有效治療途徑刻不容緩。隨著炎性反應(yīng)在DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中的作用越來越得到關(guān)注與認(rèn)同，炎性因子對(duì)DN作用的認(rèn)識(shí)將會(huì)為DN的臨床治療提供新途徑，并指導(dǎo)中醫(yī)藥在防治DN方面發(fā)揮更為重要的作用。

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周家俊，E-mail:1084@szy.sh.cn

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(ZYSNXD-CC-ZDYJ050)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.041

R587.2

A

1008-8849(2015)11-1248-04

2014-09-30