李洪焱，唐科江

(重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 408400)

乙肝后肝硬化與糖耐量異常、胰島素抵抗的相關(guān)性探討

李洪焱，唐科江

(重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 408400)

目的 探討乙型肝炎后肝硬化患者與糖耐量異常及胰島素抵抗的相關(guān)性。方法 選取35例乙型肝炎后肝硬化患者作為觀察組，同時選取40例同期健康體檢者作為對照組1，選取40例同期收治的2型糖尿病患者作為對照組2，比較3組患者糖耐量、胰島素指標及不同Child-Pugh分級多項指標，探討乙型肝炎后肝硬化患者與糖耐量異常及胰島素抵抗的相關(guān)性。結(jié)果 ①肝硬化組血糖水平與2型糖尿病組具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但2組患者血糖高峰出現(xiàn)時間一致。肝硬化患者C肽分泌曲線基本正常，2型糖尿病患者C肽分泌曲線偏低。肝硬化組各時間點胰島素敏感指標(ISI)明顯高于2型糖尿病組(P<0.05)。②肝硬化組服糖后各個時段血糖水平均明顯高于健康體檢者(P<0.05)，且各個時段血清胰島素水平明顯高于健康體檢者(P<0.05)。③不同Child-Pugh分級肝硬化組患者空腹血糖FBG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，B級患者餐后2h血糖(2hPG)、血清空腹胰島素(FINS)水平均明顯高于A級(P均<0.05)，C級患者2hPG、FINS、胰島素釋放指數(shù)(IRI)及ISI水平均明顯高于A級(P均<0.05)，C級患者FINS水平明顯高于B級(P<0.05)。結(jié)論 乙型肝炎后肝硬化患者往往存在糖耐量異常及胰島素抵抗現(xiàn)象，臨床定期進行糖耐量、胰島素及C肽指標測定對制定相關(guān)治療措施、預(yù)防肝源性糖尿病意義重大。

乙型肝炎；肝硬化；糖耐量異常；胰島素抵抗

肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，對調(diào)節(jié)機體血糖濃度起著重要作用。當(dāng)肝臟發(fā)生病變時，往往可引起糖代謝異常，甚至出現(xiàn)糖耐量異?；蛱悄虿。@種繼發(fā)于慢性肝實質(zhì)損害而發(fā)生的糖尿病稱為肝源性糖尿病。我國近年來各型肝炎、肝硬化和各種慢性肝病的發(fā)病率均較高，而上述原因引起的肝臟損害則增加了臨床糖耐量異常和糖尿病人群[1]。因此，臨床及時診斷和治療原發(fā)病對于有效預(yù)防和控制糖耐量異常及胰島素抵抗是十分必要的。本研究通過比較乙肝后肝硬化者與2型糖尿病、健康人群的糖代謝指標，旨在探討乙肝后肝硬化與糖耐量異常、胰島素抵抗之間的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院收治的35例乙型肝炎后肝硬化患者作為觀察組，同時選取40例同期體檢健康者作為對照組1，選取40例同期收治的2型糖尿病患者作為對照組2。觀察組病例均符合全國傳染病、寄生蟲病學(xué)術(shù)會議通過的乙肝后肝硬化臨床診斷標準[2]。對照組2中2型糖尿病患者符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準[3]。均排除垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病引起的繼發(fā)性糖代謝異常、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、妊娠哺乳期、原發(fā)性高血壓及冠心病史，觀察組患者排除肝硬化前糖尿病史者。觀察組35例患者中男21例，女14例；年齡37～68(48.7±6.3)歲；肝功能Child-Pugh分級[4]A級13例，B級18例，C級4例；肝硬化病程1～3(1.4±0.8)年。對照組1中40例健康體檢者男24例，女16例；年齡34～71(47.5±5.8)歲。對照組2中40例2型糖尿病患者男27例，女13例；年齡32～68(48.1±6.1)歲；病程2～17(5.7±1.4)年。3組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 3組受檢者均進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，采用放射免疫測定血清胰島素及C肽水平，測定空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血清空腹胰島素(FINS)水平，計算胰島素敏感指數(shù)(ISI)及釋放指數(shù)(IRI)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對照組2檢測結(jié)果比較 觀察組血糖水平與對照組2比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但2組患者血糖高峰出現(xiàn)時間一致。觀察組FBG水平基本接近正?；蛏云撸呛蟾鲿r間點血糖水平均明顯低于對照組2(P均<0.05)。觀察組C肽分泌曲線基本正常，對照組2患者C肽分泌曲線偏低，高峰出現(xiàn)較前者晚。觀察組各時間點ISI明顯高于對照組2(P均<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組2檢測結(jié)果比較

2.2 觀察組與對照組1檢測結(jié)果比較 觀察組FBG、FINS及C肽水平與對照組1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，且血糖、胰島素及C肽分泌高峰表現(xiàn)一致。但觀察組服糖后各個時段血糖水平均明顯高于對照組1(P均<0.05)，且各個時段血清胰島素水平均明顯高于對照組1(P均<0.05)。觀察組均存在不同程度高胰島素血癥，胰島素敏感性明顯較對照組差。見表2。

表2 觀察組與對照組1檢測結(jié)果比較

2.3 不同Child-Pugh分級觀察組患者各項指標比較 觀察組不同Child-Pugh分級患者FBG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，B級患者2hPG、FINS水平均明顯高于A級(P均<0.05)，C級患者2hPG、FINS、IRI及ISI水平均明顯高于A級(P均<0.05)，C級患者FINS水平明顯高于B級(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組不同Child-Pugh分級患者各項指標比較

注：①與A級比較，P<0.05；②與B級比較，P<0.05；③與C級比較，P<0.05。

3 討 論

肝臟是維持血糖動態(tài)平衡的主要器官，也是胰島素、胰高血糖素等激素作用的靶器官和降解轉(zhuǎn)化的場所，所以肝功能異?？筛蓴_葡萄糖的產(chǎn)生或葡萄糖的利用機制，引起糖類代謝障礙。肝病患者空腹血糖濃度降低或增高，視肝病的性質(zhì)、程度及期限而異。一般臨床上低血糖發(fā)生在肝損害(病毒性或中毒性肝炎)、尤以病情加重或伴有肝腫瘤患者，肝硬化患者則常見高血糖現(xiàn)象。據(jù)有關(guān)報道，肝硬化病例中12%～32%有糖尿病，肝硬化患者葡萄糖耐量輕度減退者的發(fā)生率可高達80%。通常肝硬化可早于糖尿病或與糖尿病同時出現(xiàn)[6]。當(dāng)肝細胞損傷尤其為肝炎后肝硬化時，肝內(nèi)糖代謝有關(guān)酶類的特征性變化是：活性增高的酶有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、磷酸甘油醛脫氫酶、丙酮酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶等；活性降低的酶有醛縮酶、磷酸甘油脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶等。由上述酶譜變化可以看出：肝細胞損傷時糖代謝變化的特點是磷酸戊糖途徑及糖酵解途徑相對增強，嚴重肝損傷時糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運轉(zhuǎn)不佳，血中丙酮酸量可顯著上升[7]。

本研究結(jié)果顯示，乙肝后肝硬化患者可出現(xiàn)明顯的糖代謝紊亂，主要可表現(xiàn)為空腹葡萄糖損傷及葡萄糖耐量降低，同時肝硬化患者存在不同程度的高胰島素血癥，胰島素分泌水平也較正常人明顯增加，但胰島素敏感性卻明顯降低，表明乙肝后肝硬化患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象。許多研究也證實慢性肝病患者均存在一定的胰島素抵抗。Sibley等[8]對24例肝硬化患者進行高胰島素正糖鉗夾試驗，發(fā)現(xiàn)所有病例都存在嚴重胰島素抵抗和肝糖輸出增加。造成肝病患者胰島素抵抗的原因尚不清楚，既往研究認為與肝細胞數(shù)目減少，肝細胞、肌肉和脂肪細胞膜上的胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降，以及肝病患者血中胰高血糖素、生長激素、糖皮質(zhì)激素和游離脂肪酸增多有關(guān)[9]。此外，門體分流和肝臟內(nèi)血流動力學(xué)紊亂，使胰島分泌的胰島素不易達到肝小葉中央?yún)^(qū)域與肝細胞表面的胰島素受體結(jié)合。近年來的研究證實，炎癥與糖尿病關(guān)系密切，低度炎癥存在于糖尿病患者體內(nèi)，既是糖尿病的重要發(fā)病機制之一，也是糖尿病引發(fā)的病理生理改變[10]。在肝病狀態(tài)下，肝細胞的炎癥損傷促使其產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子并釋放入血，這些炎癥因子可使多種絲/蘇氨酸激酶激活，造成胰島素受體底物1(IRS1)及胰島素受體底物2(IRS2)的絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化減少，從而使胰島素受體后信號傳導(dǎo)通路受阻，胰島素作用減弱，出現(xiàn)肝臟及全身胰島素抵抗[11]。此外，最近的動物肝組織研究顯示，肝病模型動物肝組織內(nèi)葡萄糖激酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運因子-2表達減少，可造成肝臟對胰島素的應(yīng)答下降，從而降低胰島素敏感性[12]。

我國由病毒性肝炎引起的肝硬化十分常見，當(dāng)肝功能失去代償后，肝臟可發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性改變，而糖代謝紊亂也不可避免。本研究結(jié)果證實，肝功能損害程度越嚴重，其糖代謝紊亂水平也就越明顯。表3中按照Child-Pugh分級對肝硬化患者的糖代謝指標進行了組間比較，結(jié)果表明，肝功能損害越嚴重，高胰島素血癥越明顯，且胰島素敏感性越差。在肝損害早期，由于胰島素分泌增加和胰島素清除減少，可出現(xiàn)高胰島素血癥，此時胰島素水平可較正常人群高5～6倍[13]。當(dāng)胰島素抵抗持續(xù)存在，胰島β細胞功能長期代償性增加而導(dǎo)致其功能下降，即可出現(xiàn)肝源性糖尿病。此外，在慢性病毒性肝炎情況下，肝炎病毒及其免疫產(chǎn)物或毒性產(chǎn)物也可間接損害胰島β細胞。肝炎病毒可出現(xiàn)肝外感染，并可能造成胰島炎，加重胰島β細胞的破壞[14]。因此，在臨床上對肝硬化患者的糖代謝異常必須給予高度重視，早期出現(xiàn)的空腹及餐后高胰島素血癥往往預(yù)示著糖耐量異常及胰島素抵抗的產(chǎn)生，持續(xù)發(fā)展則可能成為肝源性糖尿病。同時，我們不僅要注重血糖水平，還應(yīng)定期進行胰島素及C肽指標測定，若患者存在高胰島素血癥、葡萄糖耐量異常則應(yīng)注意改善肝功能，注重飲食及運動治療；當(dāng)發(fā)展為肝源性糖尿病時，則應(yīng)及早給予短效胰島素治療，輔助增強胰島素增敏劑，這樣才能達到較佳的治療效果，以阻斷肝臟損壞對胰島素分泌及胰島β細胞的破壞。

綜上所述，乙肝后肝硬化患者往往存在糖耐量異常及胰島素抵抗現(xiàn)象，若不能及時給予預(yù)防和治療，則很可能發(fā)展成為肝源性糖尿病。因此，對于病毒性肝炎的預(yù)防和肝功能代償期的治療是降低肝源性糖尿病發(fā)生率的關(guān)鍵。

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唐科江，E-mail:tttkkj@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.017

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1008-8849(2015)21-2329-03

2014-08-02