孫聞續(xù)，徐 珽（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041）

臨床藥師參與1例新型隱球菌性腦膜炎抗真菌治療的病例分析

孫聞續(xù)＊，徐 珽#（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041）

目的：探討臨床藥師在新型隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療中的藥學(xué)服務(wù)方法。方法：臨床藥師參與1例新型隱球菌性腦膜炎患者的藥物治療過(guò)程，從協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化抗真菌藥物治療方案、對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)、不良反應(yīng)處理及用藥教育等方面提供藥學(xué)服務(wù)。使用兩性霉素B期間，患者出現(xiàn)頑固性低鉀血癥，臨床藥師建議醫(yī)師降低兩性霉素B劑量，加用伏立康唑抗真菌治療。結(jié)果：調(diào)整抗真菌治療方案后，患者未再出現(xiàn)低血鉀；經(jīng)系統(tǒng)抗真菌治療11周后，患者病情較前明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論：臨床藥師參與新型隱球菌性腦膜炎抗真菌治療的心得是：遵循指南，但不失靈活處理；主動(dòng)服務(wù)，細(xì)節(jié)保障用藥安全。

臨床藥師；新型隱球菌性腦膜炎；抗真菌藥；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：028-85422965。E-mail：sunwenxu_yy@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)、藥事管理學(xué)。電話：028-85423957。E-mail：tingx2009@163.com

新型隱球菌性腦膜炎（Cryptococcalmeningitis，CM），是由新型隱球菌感染腦膜、腦實(shí)質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為常見(jiàn)的真菌感染[1]。因其臨床癥狀不典型、腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率低等特點(diǎn)，CM常被誤診、漏診[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球每年約有100萬(wàn)例人類免疫缺陷病毒（HIV）患者罹患CM，病死率近60%；而免疫功能健全者也存在機(jī)會(huì)性隱球菌感染的可能[3]。本案例分析中，患者為一名免疫功能正常的青少年男性，以頭痛、嘔吐、雙眼黑矇為首發(fā)癥狀，在其抗真菌治療過(guò)程中，臨床藥師參與完成了抗真菌藥選擇、藥學(xué)監(jiān)護(hù)與不良反應(yīng)（ADR）處理及患者用藥教育等工作，現(xiàn)就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行分析闡述。

1 病例資料

患者男性，16歲8個(gè)月，因“頭頸部疼痛伴間斷噴射性嘔吐15+d”于2013年3月18日入院。15+d前，患者受涼后出現(xiàn)間歇性頭頸部脹痛，伴耳鳴及頸部活動(dòng)障礙，晨起及平躺時(shí)較重，站立時(shí)易嘔吐，為噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物，偶有黃綠色膽汁樣物，無(wú)咖啡色樣物、鮮血、血凝塊等，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉等。當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院診斷“感冒”，予輸液治療（具體不詳）1 d，癥狀稍好轉(zhuǎn)。8+d前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)臀部及大腿后外側(cè)疼痛，雙側(cè)對(duì)稱，睡前較重，坐立不安，頭頸部疼痛癥狀稍好轉(zhuǎn)，遂至閬中市人民醫(yī)院骨科就診，予促進(jìn)活血藥物（具體不詳）治療2 d，癥狀稍緩解。6+d前，患者突發(fā)雙眼黑矇，伴頭暈、頭痛、定向力障礙，至雙流縣第一人民醫(yī)院就診，行頭部增強(qiáng)磁共振（MRI）（2013年3月12日）提示：顱腦未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)上頜竇、蝶竇炎癥；查血常規(guī)示：白細(xì)胞（WBC）12.64× 109L－1，中性粒細(xì)胞比例（Neut%）86.1%，淋巴細(xì)胞9.4%，紅細(xì)胞5.04×1012L－1，血紅蛋白160 g/L，血小板292.0×1012L－1，C-反應(yīng)蛋白4.00mg/L。為進(jìn)一步診治來(lái)我院急診科就診。急診行胸部CT（2013年3月13日）示：右肺上葉尖段結(jié)節(jié)影，炎性結(jié)節(jié)可能；頭部CT（2013年3月12日）示：顱內(nèi)未見(jiàn)確切出血及梗死灶，顱骨未見(jiàn)確切骨折征，小腦、腦干因顱骨偽影干擾顯示欠清；血常規(guī)（2013年3月13日）示：WBC11.60×109L－1，Neut% 85.9%，淋巴細(xì)胞9.2%，紅細(xì)胞5.24×1012L－1，血紅蛋白165 g/L，血小板265×109L－1；血生化檢查無(wú)異常?？紤]意識(shí)障礙待診、顱內(nèi)感染待診。予以阿昔洛韋抗病毒，甘露醇降顱壓，維生素B1、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療后，患者情況稍好轉(zhuǎn)。2013年3月15日患者行腰穿檢查，腦脊液生化示：微量蛋白0.88 g/L，氯119.2mmol/L；腦脊液常規(guī)：有核細(xì)胞310×106L－1，無(wú)紅細(xì)胞及膿細(xì)胞；涂片抗酸染色：未查見(jiàn)抗酸桿菌；墨汁染色：查見(jiàn)極少量隱球菌。凝血功能（2013年3月15日）檢查示：纖維蛋白原4.64 g/L。擬診斷“隱球菌性腦膜炎”，給予兩性霉素B抗感染，地塞米松抗炎治療，余治療不變。2013年3月17日檢查結(jié)果提示：輸血前免疫：乙肝表面抗體陽(yáng)性，余陰性；血生化：尿酸179.4μmol/L，膽固醇2.47mmol/L，堿性磷酸酶97U/L，乳酸脫氫酶115 U/L，鈉133.9 mmol/L，氯97.4 mmol/L，余無(wú)異常。急診治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)視物重影癥狀，伴雙眼黑矇2次及噴射性嘔吐2次。3月15日前患者無(wú)明顯誘因發(fā)熱1次，自測(cè)體溫最高（T）38℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)、大汗等。現(xiàn)為行進(jìn)一步診治來(lái)我院治療。自患病以來(lái)，患者精神、睡眠可，食欲差，感口干口苦，小便稍黃，稍有便秘，體質(zhì)量未測(cè)，自覺(jué)消瘦明顯。入院查體：T 36.8℃，心率72次/min，呼吸次數(shù)21次/min，血壓116/82 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）。既往史無(wú)特殊，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院診斷：隱球菌性腦膜炎。

2 主要治療方法

患者入院后，給予兩性霉素B（逐漸加量）、氟胞嘧啶、甘露醇、泮托拉唑、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等藥物治療。治療期間，患者一般癥狀可，間歇性發(fā)熱，最高T 38.7℃。2013年3月23日，兩性霉素B加量至40mg，維持該劑量繼續(xù)聯(lián)合氟胞嘧啶抗真菌治療。2013年3月25日患者腦脊液培養(yǎng)結(jié)果示：新型隱球菌生長(zhǎng)，對(duì)伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶均敏感；2013年3月26日，加用地塞米松以減少兩性霉素B的ADR，用后患者無(wú)發(fā)熱、煩躁、畏寒、不適等。2013年4月3日，患者血鉀2.93mmol/L，予以靜脈、口服給藥聯(lián)合補(bǔ)鉀。2013年4月10日，兩性霉素B已加量至50mg，qd，囑患者繼續(xù)口服鉀劑。2013年4月23日，患者血鉀2.8mmol/L，患者自訴腹脹、乏力，繼續(xù)補(bǔ)鉀治療；4月25日患者腦脊液墨汁染色，查見(jiàn)少量隱球菌。2013年5月8日，考慮患者在維持補(bǔ)鉀情況下仍反復(fù)出現(xiàn)低鉀，減量?jī)尚悦顾谺至25mg，qd，加用伏立康唑200mg，q12 h（首日加量）。兩性霉素B減量后患者未再出現(xiàn)低鉀，但存在間歇性發(fā)熱，最高T 38.6℃。2013年5月23日將伏立康唑換為氟康唑400mg，qd（首劑加量）。2013年5月30日后患者未再發(fā)熱，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；5月6－30日期間，連續(xù)3次患者腦脊液涂片墨汁染色陰性；6月5日患者停用兩性霉素B；6月7日患者出院，帶口服抗真菌藥繼續(xù)治療。患者藥物治療方案見(jiàn)表1。

3 分析

表1 患者藥物治療方案Tab 1 Drug treatment p lan

3.1 抗真菌治療方案

抗真菌治療是新型隱球菌性腦膜炎的主要治療手段，早期、足量、足程使用抗真菌藥物可顯著改善CM患者預(yù)后，合理選擇、使用抗真菌藥物更是治療的關(guān)鍵。根據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2010年更新的《隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）[4]，隱球菌性腦膜炎的抗真菌治療分為誘導(dǎo)期、鞏固期和維持期治療三個(gè)階段，對(duì)于免疫功能不同的患者，指南推薦的首選抗真菌治療方案也有所不同，隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療方案見(jiàn)表2。

該例為非HIV感染、非移植患者，據(jù)指南推薦應(yīng)首選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶（家屬院外自行購(gòu)藥）進(jìn)行誘導(dǎo)治療。兩藥作用靶點(diǎn)不同，聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，與單藥治療相比，有效性及安全性更高。因兩性霉素B的ADR較多，臨床決定為逐漸加量（每日5mg）治療，加至治療劑量50mg/d誘導(dǎo)治療4周期間，患者反復(fù)出現(xiàn)頑固性低鉀，故將兩性霉素B減量至25mg。因患者誘導(dǎo)期療程未足（腦脊液涂片陽(yáng)性），臨床有意加用伏立康唑輔助兩性霉素B抗真菌治療。

表2 隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療方案Tab 2 Antifungal treatment plan for cryptococcalmeningitis

指南指出，目前尚缺乏有關(guān)在HIV感染或非HIV感染患者中使用伏立康唑作為CM初始治療的資料。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均有伏立康唑早期聯(lián)合兩性霉素B成功治療CM的案例報(bào)道[5-6]；目前已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B可作為HIV感染者CM的有效治療方案[7]。作為2002年上市的新型三唑類廣譜抗真菌藥，伏立康唑可有效透過(guò)血腦屏障，且新型隱球菌對(duì)伏立康唑敏感性較高，臨床藥師認(rèn)為此時(shí)加用伏立康唑抗真菌治療合理，但應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者病情變化及ADR。

6周誘導(dǎo)期治療結(jié)束后，停用伏立康唑，改用氟康唑繼續(xù)鞏固治療，符合指南推薦。至患者出院時(shí)，鞏固期治療仍未結(jié)束，患者帶抗真菌藥物離院繼續(xù)治療。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

CM的抗真菌治療療程較長(zhǎng)，治療過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括對(duì)使用的抗真菌藥物進(jìn)行療效監(jiān)護(hù)及ADR監(jiān)護(hù)等，以協(xié)助臨床及時(shí)調(diào)整治療方案。

3.2.1 療效監(jiān)護(hù) 患者入院時(shí)有頭痛、嘔吐（顱內(nèi)高壓），雙眼黑矇（視神經(jīng)損害）等癥狀，臨床藥師除需監(jiān)護(hù)以上臨床癥狀轉(zhuǎn)歸外，還應(yīng)對(duì)患者的腦脊液生化、常規(guī)、涂片、培養(yǎng)等結(jié)果進(jìn)行監(jiān)護(hù)。患者在院治療期間，誘導(dǎo)期病情偶有反復(fù)，但抗真菌治療總體療效較好；誘導(dǎo)期過(guò)后，患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液涂片提示未查見(jiàn)隱球菌。療效監(jiān)護(hù)指標(biāo)變化見(jiàn)表3。

表3 療效監(jiān)護(hù)指標(biāo)變化Tab 3 Indexesof therapeutic efficacymonitoring

3.2.2 兩性霉素B的ADR監(jiān)護(hù)及處理 兩性霉素B為多烯類具有殺菌作用的抗真菌藥物，在隱球菌性腦膜炎的誘導(dǎo)治療期需大量使用。在使用過(guò)程中，兩性霉素B極易出現(xiàn)ADR，且其毒性隨使用劑量的增大而增加，為此，臨床藥師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)其ADR。該患者在誘導(dǎo)治療期間，曾在輸注兩性霉素B后出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫，最高T 38.9℃，排除其他感染及疾病進(jìn)展可能后，臨床藥師認(rèn)為患者藥物熱可能性大，建議醫(yī)師加用地塞米松以減少兩性霉素B的ADR。給予地塞米松后，患者發(fā)熱情況較前有所好轉(zhuǎn)。

除輸注反應(yīng)外，此次兩性霉素B治療過(guò)程中，患者還出現(xiàn)了另一個(gè)更為嚴(yán)重ADR——低鉀血癥。該患者治療期間并未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，其低鉀血癥主要是由于兩性霉素B會(huì)與腎小管集合管細(xì)胞膜中的膽固醇結(jié)合而導(dǎo)致濾過(guò)裂孔增大，尿鉀排出量大幅增加造成的。使用兩性霉素B時(shí)，早期預(yù)防性補(bǔ)鉀可減少低鉀血癥的發(fā)生，而一旦出現(xiàn)低鉀血癥，應(yīng)立即予以補(bǔ)鉀治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀結(jié)果；但即便積極補(bǔ)鉀，也很可能無(wú)法糾正兩性霉素B所致的低鉀血癥[8]。近年來(lái)，一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，口服N-乙酰半胱氨酸對(duì)于預(yù)防兩性霉素B相關(guān)的電解質(zhì)紊亂無(wú)確切療效[9]；而螺內(nèi)酯等保鉀利尿藥可在一定程度上減少患者對(duì)鉀劑的需求[10]，但該說(shuō)法仍需進(jìn)一步證實(shí)。本案例中，患者未預(yù)防性使用鉀劑，在兩性霉素B 40 mg治療20 d后出現(xiàn)低鉀血癥，補(bǔ)充鉀劑后情況好轉(zhuǎn)并繼續(xù)補(bǔ)鉀治療。其后，患者增加兩性霉素B至50mg，出現(xiàn)反復(fù)低鉀，靜脈聯(lián)合口服給藥補(bǔ)鉀無(wú)法糾正。為改善患者低血鉀情況，醫(yī)師與臨床藥師商議，決定降低兩性霉素B劑量，加用伏立康唑抗真菌治療。其后，患者低鉀血血癥好轉(zhuǎn)。該患者低鉀血癥的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)與現(xiàn)有文獻(xiàn)資料相符，提示兩性霉素B所致低鉀血癥是可逆的。

3.3 臨床藥師建議對(duì)患者用藥教育

藥物的正確使用在臨床診療過(guò)程中至關(guān)重要，臨床藥師應(yīng)就靜脈使用藥物的注意事項(xiàng)與醫(yī)師、護(hù)士進(jìn)行細(xì)致溝通，并對(duì)患者使用的口服藥物進(jìn)行用藥教育與生活方式提醒，以保障患者用藥的安全、有效。（1）經(jīng)靜脈使用藥物。①兩性霉素B：不可與生理鹽水配伍，應(yīng)選用5%葡萄糖注射液500m l溶解稀釋后緩慢避光ivgtt，時(shí)間為6 h左右。②伏立康唑（國(guó)產(chǎn)）：與5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性更高，藥物稀釋后終濃度不可超過(guò)2mg/m l，時(shí)間為1～2 h。③泮托拉唑：僅可與生理鹽水配伍，否則易至沉淀。（2）患者用藥教育。①氟胞嘧啶：是重要治療藥物，需按時(shí)按量服用，可在飯后服用，每次服藥時(shí)間持續(xù)15m in。②氯化鉀口服溶液：口感較差，可與果汁同服；建議多進(jìn)食含鉀較多的食物，如柑橘、香蕉、葡萄等。

除此以外，應(yīng)告知患者家屬，CM療程比較長(zhǎng)，要多鼓勵(lì)患者，樂(lè)觀積極配合治療，同時(shí)協(xié)助患者正確服藥。

4 討論

4.1 遵循指南，不失靈活處理

盡管兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)治療CM已得到國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)可[11]，但臨床藥師認(rèn)為，在實(shí)際治療過(guò)程中，仍可在循證治療的基礎(chǔ)上靈活選擇抗真菌治療藥物。在治療初期，因我院暫無(wú)氟胞嘧啶制劑且患者家屬未從院外購(gòu)得藥品，首選藥物治療方案一度陷入困境。事實(shí)上，氟胞嘧啶在我國(guó)等亞洲國(guó)家及非洲國(guó)家并不容易獲得，而兩性霉素B單藥治療，治療量大且所需療程長(zhǎng)，極易發(fā)生ADR，安全性差。因此，如何制定CM的誘導(dǎo)期治療方案成了臨床實(shí)際工作中的難題。除指南推薦的氟康唑聯(lián)合兩性霉素B誘導(dǎo)治療方案外，國(guó)內(nèi)外的許多學(xué)者也在致力尋找其他的解決方案。在參與該患者的治療過(guò)程中，臨床藥師查找相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床決策提供幫助，雖然患者家屬隨后在腫瘤醫(yī)院購(gòu)得氟胞嘧啶而未使用備選方案，但在兩性霉素B導(dǎo)致頑固性低鉀血癥時(shí)，臨床藥師以循證治療為基礎(chǔ)，與醫(yī)師協(xié)商，最終確定治療方案。

4.2 主動(dòng)服務(wù)，細(xì)節(jié)保障安全

在臨床治療過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)主動(dòng)、積極進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)，以藥學(xué)知識(shí)為依托，完成藥學(xué)咨詢、藥學(xué)監(jiān)護(hù)及患者用藥教育等工作，從細(xì)節(jié)著手，切實(shí)保障患者臨床用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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（編輯：鐘秋月）

Case Analysis of the Participation of Clinical Pharmacist in Antifungal Drug Treatment of New Type CryptococcalM eningitis

SUNWen-xu，XU Ting（Dept.of Pharmacy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To explore the method of pharmaceutical care for antifungal drug treatment of new type cryptococcal meningitis by clinical pharmacist.METHODS：Clinical pharmacist participated in the drug treatment process for a patient w ith new type cryptococcal meningitis.Clinical pharmacist provided pharmaceutical care in follow ing aspects：assisting doctor to optim ize antifungal drugs treatment plan，providing patients pharmaceutical monitoring and medication education，etc.During amphotericin B treatment，the patient developed refractory hypokalem ia.Clinical pharmacists suggested doctors to reduce the dose of amphotericin B and additionally use voriconazole for antifungal treatment.RESULTS：The patient developed refractory hypokalem ia no more after the plan was adjusted.A fter 11 weeks of systematic antifungal treatment，the patient was on themend.CONCLUSIONS：The participation of clinical pharmacist in antifungal treatment of new type cryptococcalmeningitis indicates that follow ing the instructions，but not lost flexible disposal；providing service actively，and details is guarantee of safety.

Clinical pharmacist；New type cryptococcalmeningitis；Antifungal drugs；Pharmaceutical care

R519.4

A

1001-0408（2015）20-2854-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.41

2014-10-09

2014-12-12）