袁頌東，王　帥，羅　磊，李立威(．湖北工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北武漢　430068; ．荊楚理工學(xué)院湖北省荊門醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)研究院，湖北荊門　448000)

反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-氨基環(huán)丙烷的合成工藝改進(jìn)*

袁頌東1，王帥1，羅磊2，李立威2
(1．湖北工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北武漢430068; 2．荊楚理工學(xué)院湖北省荊門醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)研究院，湖北荊門448000)

摘要:以3，4-二氟苯甲醛為起始原料，依次經(jīng)縮合、酰鹵化、酯化、不對稱環(huán)丙烷化和霍夫曼降解反應(yīng)制得中間體——反式-2-(3，4-二氟苯基) -1-氨基環(huán)丙烷［(±) -7］; (±) -7與D-扁桃酸成鹽后再水解合成了替格瑞洛關(guān)鍵中間體——反式-(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基) -1-氨基環(huán)丙烷，總收率24%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:替格瑞洛;藥物中間體;藥物合成;工藝改進(jìn)

替格瑞洛【(1S，2S，3R，5S) -3-{ 7-［(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基］-5-(丙硫基) -3H-［1，2，3］三唑［4，5-d］嘧啶-3-基} -5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇】是由英國阿斯利康研制開發(fā)的一種新型治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的藥物［1－4］。該藥物于2011年7月被美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為倍林達(dá)［5］。1998年阿斯利康在中國申請了替格瑞洛專利(2018年到期［6］)。鑒于該新藥良好的臨床表現(xiàn)，研究其合成工藝，降低制造成本，提高用藥質(zhì)量，待專利到期后仿制，對滿足國內(nèi)患者用藥需求具有重要意義。

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反式-(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基) -1-氨基環(huán)丙烷［(1R，2S) -1，Chart 1］是合成替格瑞洛的重要中間體［7］，其質(zhì)量和合成直接影響替格瑞洛的生產(chǎn)成本與藥品的內(nèi)在質(zhì)量。阿斯利康首次報(bào)道了(1R，2S) -1的合成方法［3］。該法以3，4-二氟苯甲醛(2)為起始原料，與丙二酸縮合制得3，4-二氟肉桂酸(3) ; 3再與L-薄荷醇酯化得3，4-二氟苯基丙烯酸-L-薄荷酯(4) ; 4依次經(jīng)環(huán)丙烷化、水解、疊氮化和Curtis重排合成(1R，2S) -1。該方法不僅總收率低，而且使用疊氮化物，存在安全隱患。張建水等［8］曾對該方法中的環(huán)丙烷化反應(yīng)進(jìn)行工藝改進(jìn)，使單步收率達(dá)60．5%，總收率提高至20．0%。

近年來，國內(nèi)外多篇專利先后報(bào)道了(1R，2S) -1的合成。文獻(xiàn)［9－10］報(bào)道的兩條路線均以2為原料，具有操作繁瑣、收率低、原料成本較高，使用危險(xiǎn)試劑等不足。美國專利［11］以鄰二氟苯為起始原料，與氯乙酰氯反應(yīng)后再經(jīng)手性還原得手性醇，然后依次經(jīng)環(huán)丙化、氨解與霍夫曼重排等反應(yīng)合成(1R，2S) -1。該方法副反應(yīng)多，產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化，操作復(fù)雜，限制了放大及生產(chǎn)應(yīng)用。文獻(xiàn)［12］同樣以鄰二氟苯為原料，但對上述工藝進(jìn)行了改進(jìn)，改進(jìn)后反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物不需要經(jīng)柱層析分離，收率較高，但卻使用了硼烷和膦?；宜崛阴サ榷拘栽噭焕诠I(yè)化生產(chǎn)。

本文在文獻(xiàn)［4，8］路線的基礎(chǔ)上，提出了一條新的合成反式-(1R，2S) -1的路線。以2為起始原料，依次經(jīng)縮合、酰鹵化、酯化、不對稱環(huán)丙烷化和霍夫曼降解反應(yīng)制得中間體——反式-2-(3，4-二氟苯基) -1-氨基環(huán)丙烷［(±) -7］; (±) -7與D-扁桃酸成鹽后再水解合成了替格瑞洛關(guān)鍵中間體——反式-(1R，2S) -1 (Scheme 1 )，總收率24%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并對其合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，使總收率由20%提高至24%。在不對稱環(huán)丙烷化過程中，用三甲基碘化亞砜和NaH制備硫葉立德試劑，選擇了合適試劑對(±) -5進(jìn)行處理，收率從60．5%［8］提高至70%。經(jīng)優(yōu)化，由(±) -6制備(1R，2S) -1的反應(yīng)條件更加溫和，收率更高，3步收率達(dá)81%。由于L-薄荷醇的空間位阻和對映選擇性作用，經(jīng)反應(yīng)后可得到(1R，2R) -1和(1S，2S) -1構(gòu)型的一組反式對映異構(gòu)體［(±) -1］，再通過D-扁桃酸拆分得到反式-(1R，2S) -1。通過上述改進(jìn)后，工藝條件更加溫和，操作更簡單，得到了高收率和高純度目標(biāo)產(chǎn)物，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，且環(huán)境友好。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

YRT-3型熔點(diǎn)儀(溫度未校正) ; Autopol IV型全自動(dòng)智能旋光儀; TU1901型紫外可見分光光度儀; AVANCEⅢTM HD 400 MHz型超導(dǎo)傅立葉核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; LCQ Fleet Thermo Fisher型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(GCMS) ; Ultimate 3000型高效液相色譜儀［HPLC，色譜柱: Kiomnsil C18柱(4．6 mm×250 mm，5 μm) ;流動(dòng)相: V(乙腈)∶V(水) =85∶15;流速: 1 mL·min－1;檢測波長: 220 nm;柱溫: 25℃］。

2(98%)，氫化鈉(60%，含礦物油)，L-薄荷醇(98%)，三甲基碘化亞砜(98%)及D-扁桃酸(99%)等均為分析純。

1．2合成

(1) 3，4-二氟肉桂酸(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入丙二酸11．4 g(0．11 mol)，哌啶2．1 g和吡啶15．8 g，攪拌下于50℃滴加2 14．2 g(0．1 mol)，滴畢，于70℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)控)。冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅加入適量蒸餾水中，用濃氨水溶解后用異丙醚(3×20 mL)萃取;取水相，用1 mol·L－1鹽酸調(diào)至pH 3～4。析出固體，過濾，濾餅干燥得白色固體3 17．1 g，收率93%，純度99．5% (HPLC，下同)，m．p．194．1℃～195．2℃，;1H NMR δ: 7．7(d，J =21．2 Hz，1H)，7．41～7．10(m，3H)，6．35(d，J = 21．2 Hz，1H) ; ESI-MS m/z: 183．12{［M－H］－}。

(2) 3，4-二氟苯基丙烯酸-L-薄荷酯(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 9．2 g(50 mmol)，甲苯10 mL和吡啶0．2 g，攪拌下于60℃滴加SOCl27．14 g(60 mmol)，滴畢，于60℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)測)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物用甲苯10 mL溶解，滴加L-薄荷醇7．8 g(50 mmol)的甲苯(10 mL)和吡啶(0．2 mL)溶液，滴畢，于60℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)控)。降至室溫，加入冰水，攪拌分層，有機(jī)層依次用10%碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液、稀鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮后冷卻析晶。過濾，濾餅干燥得白色固體4 14．7 g，收率91．3%，純度99．6%，m．p．61℃～63℃;1H NMR δ: 7．57(d，J =12．0 Hz，1H)，7．36～7．18(m，3H)，6．35 (d，J =16．0 Hz，1H)，4．84(m，1H)，2．06(dd，J = 8．0 Hz，4．0 Hz，1H)，1．92～0．80 (m，17H) ; ESI-MS m/z: 323．2{［M + H］+}。

(3)反式-2-(3，4-二氟苯基) -1-(薄荷醇氧基甲?；?環(huán)丙烷［(±) -5］的合成

在反應(yīng)瓶中加入三甲基碘化亞砜7．92 g(36 mmol)，DMSO 20 mL和NaH 1．44 g(36 mmol)，攪拌下于25℃反應(yīng)1．5 h。于10℃滴加4 9．67 g(30 mmol)的DMSO(20 mL)溶液，滴畢，于15℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)測)。反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌均勻，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色油狀物，加入異丙醇20 mL，攪拌均勻，冷卻至0℃以下結(jié)晶。過濾，濾餅干燥得類白色固體(±) -5 7．05 g，收率70%，純度99．6%，m．p．77℃～79℃;1H NMR δ: 7．13～7．05(m，3H)，1．93(m，1H)，1．86～1．12(m，19H)， 0．64～0．58(m，2H)，0．38(m，1H) ; ESI-MS m/z: 337．2{［M + H］+}。

(4)反式-2-(3，4-二氟苯基) -1-羧基環(huán)丙烷［(±) -6］的合成

在反應(yīng)瓶中加入(±) -5 6．56 g(20 mmol)和無水乙醇20 mL，攪拌下于45℃滴加40% NaOH溶液，滴畢，于45℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)控)。加入蒸餾水100 mL，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮后用正庚烷重結(jié)晶得類白色固體(±) -6 3．71 g，收率97%，純度99．8%，m．p．99℃～101 ℃;1H NMR δ: 7．39～6．97(m，3H)，4．84(dd，J =8．9 Hz，4．0 Hz，1H)，4．65(ddd，J = 14．0 Hz，8．0 Hz，6．2 Hz，1H)，4．48(dd，J = 13．6 Hz，6．2 Hz，1H)，2．49～2．13(m，3H) ; ESI-MS m/z: 197．2{［M－H］－}。

(5)反式-2-(3，4-二氟苯基) -1-(氨基甲酰基)環(huán)丙烷［(±) -7］的合成

在反應(yīng)瓶中加入(±) -6 1 g(5 mmol)，DMF 0．1 mL和甲苯10 mL，攪拌下于室溫滴加二氯亞砜0．75 g(6 mmol)，滴畢，于35℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)控)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物用乙酸乙酯10 mL溶解，于0℃滴加混合溶劑(濃氨水10 mL +乙酸乙酯10 mL)，滴畢，于5℃反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)測)。反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)至pH 6～7。用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得白色固體7 0．9 g，收率91%，純度99．7%，m．p．141℃～143℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 7．60(s，1H)，7．32(t，J =12．0 Hz，1H)，7．22(t，J =8．0 Hz，1H)，6．98(d，J =24．0 Hz，2H)，2．25(s，1H)，1．82(s，1H)，1．32～1．22 (m，2H) ; ESI-MS m/z: 198．2{［M + H］+}。

(6)反式-2-(3，4-二氟苯基) -1-氨基環(huán)丙烷［(±) -1］的合成

在反應(yīng)瓶中加入(±) -7 4 g(20 mmol)，30% NaOH(24 g)溶液，攪拌下于0℃滴加10%次氯酸鈉(16．8 g)溶液，滴畢，于25℃反應(yīng)1 h;于35℃反應(yīng)15 h;于45℃反應(yīng)2 h。滴加30%亞硫酸氫鈉(21 g)溶液，滴畢，于45℃反應(yīng)1 h。加入甲苯30 mL，分液，水相用甲苯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥;過濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀液體(±) -1 3．11 g，收率92%，純度98%。

(7)反式-(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺-D-扁桃酸鹽(A)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 2．74 g(14 mmol)和乙酸乙酯10 mL，攪拌使其溶解;于室溫滴加D-扁桃酸2．12 g(14 mmol)的乙酸乙酯(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)12 h。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥得白色固體A 2．23 g，收率49．7%，m．p．137℃～138℃，純度99%，［α］2D5－96．7° (CH3OH) (－95°［12］) ;1H NMR(DMSO-d6)δ: 7．40～7．38(m，1H)，7．33～7．16 (m，2H)，7．00(s，1H)，5．58(s，7H)，4．79(s，1H)，2．66 (d，J = 4．0 Hz，1H)，2．22(s，1H)，1．29(d，J =4．0 Hz，1H)，1．18(m，1H) ; ESI-MS m/z: 170{［M + H］+}。

(8)反式-(1R，2S) -1的合成

在反應(yīng)瓶中加入A 2 g(6 mmol)和乙酸乙酯10 mL，攪拌下于室溫滴加10% Na2CO3溶液12 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。分液，有機(jī)相依次用10%Na2CO3溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀液體反式(1R，2S) -1 0．98 g，收率97%，純度99．8%，ee 98．7%，［α］2D0－104．7°(CHCl3) (－104．3°［8］) ;1H NMR δ: 7．12(m，1 H)，6．84(m，2H)，2．55 (m，1H)，1．83(m，1H)，1．74(s，2H)，1．06 (m，1H)，0．94(m，1H) ; ESI-MS m/z: 170．1{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

在3的合成中，文獻(xiàn)［4］方法通過兩次減壓濃縮得到產(chǎn)物，操作麻煩且產(chǎn)物純度不高。本文采用在反應(yīng)結(jié)束后直接冷卻結(jié)晶，通過過濾得到粗品，用氨水溶解，異丙醇萃取除去雜質(zhì)，水相通過調(diào)酸析出產(chǎn)物。改進(jìn)方法使3的收率和純度均有所提高，且操作更加簡單。

在(±) -5的合成中，文獻(xiàn)［4，8］方法制得的三元環(huán)產(chǎn)物均為油狀物。本文利用三甲基碘化亞砜和NaH做硫葉立德試劑，反應(yīng)條件更加溫和，收率達(dá)到70%，并用異丙醇作溶劑重結(jié)晶后得到類白色固體(±) -5，純度提高至99．6%。

在反式-(1R，2S) -1的合成中，常用的路線是由5與疊氮化物反應(yīng)。該方法需要加熱反應(yīng)，對不穩(wěn)定的三元環(huán)和手性結(jié)構(gòu)易發(fā)生開環(huán)或消旋。其次，疊氮化物很容易爆炸且毒性強(qiáng)，工業(yè)上使用存在安全隱患。本文采用工藝簡單、條件溫和的Hofmann重排反應(yīng)，能使酰胺α-碳上的手性構(gòu)型保持不變，反應(yīng)產(chǎn)率較高，從(±) -5至反式-(1R，2S) -1的總收率達(dá)81%，所得產(chǎn)物經(jīng)簡單處理后純度較高。

反式-(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基) -1-氨基環(huán)丙烷是油狀物，不太穩(wěn)定，在光照下易消旋和氧化變質(zhì)，一般可用D-扁桃酸成鹽后得到固體產(chǎn)物，容易保存，在使用時(shí)可由適量的10% Na2CO3溶液脫去扁桃酸即可。

參考文獻(xiàn)

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·制藥技術(shù)·

Process Improvement on the Synthesis of Trans-(1R，2S)-2-(3，4-difluorophenyl)-1-amino Trimethylene

YUAN Song-dong1，WANG Shuai1，LUO Lei2，LI Li-wei2
(1．School of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University of Technology，Wuhan 430068，China; 2．Hubei Jingmen Institute of Pharmaceutical Industry Technology，Jingchu institute of Technology，Jingmen 448000，China)

Abstract:A intermediate，trans-2-(3，4-difluorophenyl) -1-amino trimethylene［(±) -7］，was prepared by condensation，acylation，esterification，asymmetric cyclopropanation and Hofmann degradation，using 3，4-difluorobenzaldehyde as the starting material．A key intermediate of Ticagrelor，trans-(1R，2S) -2-(3，4-difluorophenyl) -1-amino trimethylene，was synthesized in total yield of 24% by salifinstion of (±) -7 with (R) -(－) -mandelic acid and then hydrolyzing．The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS．

Keywords:Ticagrelor; drug intermediate; synthesis; process improvement

作者簡介:袁頌東(1967－)，男，漢族，湖北武漢人，博士，教授，主要從事環(huán)境能源材料和資源再生技術(shù)的研究。E-mail: yuansd2001@163．com

基金項(xiàng)目:湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(2013CFA015) ;湖北省高等學(xué)校優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(T200911)

*收稿日期:2014-01-16;

修訂日期:2015-05-22

中圖分類號:O626．41; R914．5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0660

通信聯(lián)系人:李立威，博士，教授，E-mail: jmliliwei@163．com