胥 威 韓維田

·綜述·

IRF6基因多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性研究進(jìn)展

胥 威 韓維田

非綜合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate, NSCL/P)是不伴發(fā)其他系統(tǒng)器官畸形的唇腭裂。在我國(guó)的發(fā)病率為1.82‰, 僅次于神經(jīng)管畸形, 位居第二。研究顯示, NSCL/P的易感基因有很多, 如TGFA、IRF6、MSX1、RARA、BCL3、MTHFR、TGFβ3、ARNT2等。干擾素調(diào)節(jié)因子6(interferon regulatory factor 6, IRF6)基因是迄今發(fā)現(xiàn)的最有價(jià)值的, 且與NSCL/P致病相關(guān)的基因之一。然而, 不同的IRF6基因多態(tài)位點(diǎn)在不同人群中與非綜合征性唇腭裂的發(fā)病相關(guān)性有很大差異, 本文將就此問題作一綜述。

非綜合征性唇腭裂；IRF6基因；相關(guān)性研究

1 IRF6基因及其編碼蛋白的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

IRF6基因位于1q32～1q41, 有10個(gè)外顯子, 其中1、2和10外顯子為非編碼區(qū)。其編碼區(qū)有高度保守DNA結(jié)合域和不那么保守的蛋白質(zhì)結(jié)合域。所編碼的IRF6蛋白屬于干擾素家族, 也是一種轉(zhuǎn)錄因子家族, 共同特點(diǎn)是具有SMIR( Smad interferon regulatory factor binding)結(jié)構(gòu)。表達(dá)分析顯示,該基因在融合腭的中間邊緣、牙蕾、發(fā)囊、生殖器和皮膚有較高水平表達(dá)［1］。在干擾素調(diào)節(jié)因子6基因調(diào)控對(duì)體外腭突器官培養(yǎng)中腭突融合機(jī)制的研究中, 肖文林等［2］發(fā)現(xiàn)IRF6基因下調(diào)抑制了腭突中嵴上皮細(xì)胞的凋亡, 這可能是IRF6基因突變與先天性唇腭裂發(fā)生相關(guān)的病理學(xué)基礎(chǔ)。

2 IRF6基因多態(tài)性與NSCL/P的相關(guān)性研究

目前, 研究最多的, 且與NSCL/P發(fā)生相關(guān)的IRF6基因多態(tài)有rs 2235371、rs 2235375、rs 2013162、rs 642961和rs 4844880等。①rs 2235371 該位點(diǎn)位于IRF6基因第7外顯子上, 是編碼序列上820處由G到A的替換, 相對(duì)應(yīng)表現(xiàn)為氨基酸274由纈氨酸(V)到異亮氨酸(I)的替換。Zucchero等［3］在亞洲和南美洲人群中, 馬堅(jiān)等［4］在中國(guó)西部人群中, 沈亞等［5］在中國(guó)華東地區(qū)人群中, Lu Y等［6］在中國(guó)東北人群中, 均發(fā)現(xiàn)與NSCL/P的發(fā)病相關(guān)。②rs 2235375 Zucchero等［3］在亞洲和南美洲人群中研究發(fā)現(xiàn)rs 2235375在NSCL/ P核心家庭中存在過度傳遞現(xiàn)象；Huang Y等［7］運(yùn)用病例-對(duì)照和核心家庭兩種分析方法分析了中國(guó)西部人群, 結(jié)果均發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與NSCL/P的發(fā)生存在密切相關(guān)性。而沈亞等［5］采用芯片技術(shù), 以中國(guó)華東人群為研究對(duì)象, 未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與NSCL/P的發(fā)病相關(guān)。這可能是由于研究對(duì)象的種族差異或沈亞的研究樣本量不夠而造成的。③rs 2013162 Huang Y等［7］的研究顯示在中國(guó)西部人群中, 病例-對(duì)照研究結(jié)果(P=0.897, P=0.782)和傳遞不平衡分析(TDT)結(jié)果(P=0.705),均未提示rs 2013162與NSCL/P的發(fā)生相關(guān)。而Lu Y等［6］的研究顯示在中國(guó)東北人群中, 病例-對(duì)照結(jié)果(ORCA+AA, 2.008；95%CI, 1.402, 2.876)及以家庭為基礎(chǔ)的關(guān)聯(lián)分析(FBAT)結(jié)果(P=0.001), 均提示rs 2013162與NSCL/P的發(fā)生密切相關(guān)。且單體型C-A(rs 2235371-rs 2013162)(P=0.03)在患者核心家庭中顯著過傳遞。造成這種結(jié)果的主要原因可能是民族及地域的差異。④rs 642961(G＞A) 位于IRF6基因增強(qiáng)子區(qū)內(nèi), 在多種脊椎動(dòng)物間高度保守, rs 642961(G＞A)可能改變了AP-2α的一個(gè)結(jié)合位點(diǎn), 而AP-2α是顱面部生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子, 在顱面部生長(zhǎng)發(fā)育過程中起很重要的作用［8］。有研究顯示, 唇裂組、唇裂伴腭裂組rs 642961的AA基因型和A等位基因頻率均高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)與對(duì)照組比較, 唇裂組和唇裂伴腭裂組患者IRF6基因rs 642961的A等位基因存在過傳遞(P＜0.05)；而單純腭裂組此差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這可能是由于原發(fā)腭(唇)和繼發(fā)(腭)的發(fā)育形成是經(jīng)不同的發(fā)育機(jī)制來(lái)完成的。⑤rs 4844880 Jugessur A等［9］和任紅旺等［10］分別在挪威人群中和中國(guó)寧夏人群中分析均得出該位點(diǎn)與唇裂及唇裂伴腭裂的發(fā)生相關(guān), 而與單純腭裂的發(fā)生不相關(guān)。這也可能是由于唇和腭的發(fā)育機(jī)制不同造成的。

此外, 有人探討了IRF6基因Q49X、F57L和L436V突變位點(diǎn)與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性, 結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)［11］。

3 問題展望

綜上所述, 非綜合征性唇腭裂是一種復(fù)雜的多因素疾病,其病因不僅涉及多個(gè)易感基因及其SNP, 而且涉及多種環(huán)境因素。IRF6基因與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性研究應(yīng)更多的結(jié)合其他易感基因及不同環(huán)境因素來(lái)進(jìn)行。

［1］ 任紅旺, 黃永清, 王瓏.IRF6基因多態(tài)性和環(huán)境因素與非綜合征型唇腭裂的相關(guān)性研究.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 34(11): 1164-1168.

［2］ 肖文林, 周容, 肖江, 等.干擾素調(diào)節(jié)因子6基因調(diào)控對(duì)體外腭突器官培養(yǎng)中腭突融合機(jī)制的研究.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013(7):3036-3039.

［3］ Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, et al.Interferon regulatoryfactor 6(IRF6)gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate.N Engl J Med, 2004, 351(8):769-780.

［4］ 馬堅(jiān), 黃永清, 馬敏, 等.中國(guó)西部人群IRF6基因V274I位點(diǎn)SNP與非綜合征型唇腭裂相關(guān)性研究.實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 24(3):417-421.

［5］ 沈亞, 程璐, 萬(wàn)偉東, 等.非綜合征性唇腭裂與干擾素調(diào)節(jié)因子6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)性.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 30(12):1349-1353.

［6］ Lu Y, Liu Q, Xu W, et al.TGFA and IRF6 contribute to the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in northeast China, PLoS One.2013, 68(8):e70754.

［7］ Huang Y, Wu J, Ma J, et al.Association between IRF6 SNPs and oral cleft in West China.J Dent Res, 2009, 88(8):715-718.

［8］ Rahimov F, Marazita ML, Visel A, et al.Disruption of an AP-2 alpha binding site in an IRF6 enhaner is associated with cleft lip.Nat Gent, 2008, 40(11):1341-1347.

［9］ Jugessur A, Rahimov F, Lie RT, et al.Genetic variants in IRF6 and the risk of facial clefts: single-marker and haplotype-based analyses in a population-based case-control study of facial clefts in norway.Genetic Epidemiology, 2008, 32(5): 413-424.

［10］ 任紅旺, 趙桂治, 黃永清, 等.干擾素調(diào)節(jié)因子6基因多態(tài)性與非綜合征型唇腭裂的相關(guān)性研究.華西口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2010(4):352-355.

［11］ 趙桂治, 郭勝勝, 章根訓(xùn), 等.寧夏地區(qū)IRF6基因突變與非綜合征型唇腭裂的相關(guān)性研究.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011(12): 1138-1143.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.08.205

2014-10-10］

110000 遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院

韓維田