張　宇,董常峰,李漢英,廖雪姣,駱永芳,單靈波，何　清，王　耀

(深圳市第三人民醫(yī)院1.超聲科；2.肝病科,廣東 深圳　518112)

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聲輻射力脈沖成像技術(shù)指導(dǎo)恩替卡韋、復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的效果分析

張宇1,董常峰1,李漢英1,廖雪姣2,駱永芳1,單靈波1，何清2，王耀1

(深圳市第三人民醫(yī)院1.超聲科；2.肝病科,廣東 深圳518112)

摘要：目的探討聲輻射力脈沖成像技術(shù)指導(dǎo)恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的臨床療效。方法 選擇2012年6月—2014年5月在該院接受治療的肝纖維化患者90例，隨機(jī)分成觀察組及對(duì)照組，各45例，對(duì)照組給予恩替卡韋治療，觀察組給予恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，療程48周，分別于治療前、治療24周、治療48周行聲輻射力脈沖成像技術(shù)(ARFI)檢查，評(píng)價(jià)兩組治療效果。結(jié)果 觀察組臨床有效率為95.6%，對(duì)照組臨床有效率為91.1%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療前兩組患者橫向剪切波速值(VTQ)、丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)肽酶(AST)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者VTQ速度、ALT及AST均顯著降低(P<0.05)，觀察組VTQ速度、ALT及AST顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均顯著降低(P<0.05)，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維療效更佳，通過(guò)ARFI檢測(cè)可以有效的評(píng)價(jià)治療方法，指導(dǎo)治療，對(duì)于進(jìn)一步提高肝纖維治療效果有積極意義，值得在臨床上進(jìn)行推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞:恩替卡韋；復(fù)方鱉甲軟肝片；聲輻射力脈沖成像；肝纖維化

我國(guó)是乙型肝炎高發(fā)國(guó)家，根據(jù)2006年乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)乙型肝炎患者超過(guò)9300萬(wàn)人，乙型肝炎的防控形勢(shì)不容樂(lè)觀[1]。目前臨床上對(duì)于乙型肝炎主要采用抗病毒治療及中醫(yī)中藥治療，其治療目的是改善肝功能、減輕肝細(xì)胞炎性損傷、延緩肝纖維化[2]。然而由于乙型肝炎病毒在體內(nèi)很難消除，給治療帶來(lái)了困難，尤其是肝纖維化患者，如何改善肝功能，延緩甚至扭轉(zhuǎn)肝纖維成為治療的難點(diǎn)。恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸類(lèi)似物，是目前抑制乙型肝炎病毒復(fù)制活性最強(qiáng)的藥物[3]。而復(fù)方鱉甲軟肝片可以有效抑制肝臟內(nèi)膠原纖維合成。兩者聯(lián)合治療對(duì)于乙肝纖維化有很好的治療效果[4]。我院近年來(lái)應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝纖維化，同時(shí)應(yīng)用聲輻射力脈沖成像技術(shù)(ARFI)實(shí)施評(píng)價(jià)肝纖維程度，指導(dǎo)治療，取得了滿(mǎn)意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料和方法

1.1臨床資料選擇2012年6月—2014年5月在我院收治住院的慢性乙型肝炎肝纖維化患者90例，所有患者均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防病指南》中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)肝臟穿刺活性證實(shí)存在肝纖維化。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)半年內(nèi)接受抗病毒治療及抗肝纖維化治療者；(2)合并酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝者；(3)肝硬化晚期或慢性重型肝炎者；(4)合并原發(fā)性肝癌者。90例患者按照數(shù)字隨機(jī)法分為研究組和對(duì)照組，研究組45例，男性28例，女性17例，年齡35～60(42.3±2.7)歲，HBeAg陽(yáng)性26例，HBeAg陰性19例。對(duì)照組45例，男性29例，女性16例，年齡34～58(42.9±2.5)歲，HBeAg陽(yáng)性25例，HBeAg陰性20例。兩組患者的基線(xiàn)數(shù)據(jù)資料，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方法對(duì)照組患者給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100018)0.5 mg·d-1，每天1次。研究組再此基礎(chǔ)上服用復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011)每次4片，每天3次。于治療后24周行ARFI檢查，根據(jù)檢查結(jié)果和患者肝功能情況調(diào)整用藥劑量，總療程48周。

1.3觀察指標(biāo)(1)觀察兩組患者治療前、治療后24周、治療后48周臨床癥狀和體征(腹脹、惡心、嘔吐、乏力、肝掌、腹水等)改善情況；(2)分別于治療前、治療后24周、治療后48周應(yīng)用西門(mén)子Acuson S2000彩色多普勒超聲診斷儀行ARFI檢查(凸陣探頭4C1，探頭頻率2.0～4.0 MHz，最大顯示深度30 cm，組織基波成像，機(jī)械指數(shù)1.7)。避開(kāi)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)的血管、膽管結(jié)構(gòu)及局限性病灶，測(cè)量橫向剪切波速值(VTQ)；(3)分別于治療前、治療后24周、治療后48周測(cè)量患者丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)肽酶(AST)、血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)。

2結(jié)果

2.1兩組治療后臨床癥狀、體征改變治療后觀察組臨床癥狀、體征消失25例，減輕18例，無(wú)明顯變化2例，臨床有效率95.6%，對(duì)照組臨床癥狀、體征消失21例，減輕20例，無(wú)明顯變化4例，臨床有效率91.1%。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后VTQ速度變化及肝功能改變治療前兩組患者VTQ速度、ALT及AST比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者VTQ速度、ALT及AST均顯著降低(P<0.05)，觀察組VTQ速度、ALT及AST顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3兩組患者治療前后肝纖維指標(biāo)改變治療前兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均顯著降低(P<0.05)，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1　兩組患者治療前、治療24周、治療48周VTQ速度變化及肝功能改變

注：與治療前相比*P<0.05；與對(duì)照組相比#P<0.05。

表2　兩組患者治療前、治療24周、治療48周肝纖維化指標(biāo)變化

注：與治療前相比*P<0.05；與對(duì)照組相比#P<0.05。

3討論

肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的中間階段，其發(fā)病機(jī)制為乙型肝炎病毒長(zhǎng)期反復(fù)侵害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝異常，肝內(nèi)結(jié)締組織增生[6]。目前，臨床上對(duì)于肝纖維主要的檢測(cè)手段包括肝穿刺活檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查[7]。其中肝穿刺活檢準(zhǔn)確性最高，是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但該法為有創(chuàng)性檢查，難以廣泛開(kāi)展。血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ檢測(cè)方便，操作簡(jiǎn)單，但對(duì)肝纖維診斷的特異性和敏感性不佳，也不能反映肝纖維的客觀情況。ARFI是近年來(lái)新興的無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)肝組織彈性的超聲診斷技術(shù)，它主要利用定量分析纖維化肝組織受超聲低能量推進(jìn)脈沖波作用后的剪切波速度判斷肝臟纖維化程度。但國(guó)內(nèi)ARFI檢查開(kāi)展較晚，對(duì)于ARFI指導(dǎo)肝纖維化治療報(bào)道較少[8-9]。

在肝纖維治療方面，目前臨床上主要采用抗病毒治療及中醫(yī)中藥治療。其中恩替卡韋是目前抑制乙型肝炎病毒復(fù)制活性最強(qiáng)的藥物，也是美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)和我國(guó)《慢性乙型肝炎病毒治療專(zhuān)家共識(shí)》中強(qiáng)調(diào)的首選抗乙型肝炎病毒藥物[10]。該藥物可以與三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV復(fù)制。而復(fù)方鱉甲軟肝片是治療肝纖維化的中成藥物[11]。大量藥理學(xué)研究證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片能夠有效抑制肝內(nèi)結(jié)締組織增生，增加膠原降解，改善肝纖維化程度[12-13]。本研究中觀察組應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，對(duì)照組僅應(yīng)用恩替卡韋治療，同時(shí)應(yīng)用聲輻射力脈沖成像技術(shù)(ARFI)實(shí)施評(píng)價(jià)肝纖維程度，指導(dǎo)治療。結(jié)果兩組臨床有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但治療后觀察組VTQ速度顯著低于對(duì)照組，由于VTQ可以反映肝內(nèi)纖維化病變程度，表明恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化療效更佳。這主要與復(fù)方鱉甲軟肝片抑制肝內(nèi)結(jié)締組織增生，增加膠原降解，改善肝纖維程度有關(guān)，配合恩替卡韋發(fā)揮了更好的治療效果。從兩組患者治療前后肝功能比較來(lái)看，治療后觀察組ALT及AST顯著低于對(duì)照組，表明觀察組經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療肝功能恢復(fù)更好，這對(duì)改善肝纖維臨床癥狀，延緩肝纖維病變有重要意義。

本研究還對(duì)兩組患者治療前后肝纖維化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果治療后24周、48周兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均顯著降低，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ顯著低于對(duì)照組。血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ含量與肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)和纖維化程度密切相關(guān)，其水平可以反映肝纖維化程度[14]。本研究結(jié)果表明觀察組治療后肝纖維化得到有效抑制，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)降低，效果優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)值得注意的是，由于不同患者肝纖維化程度不同，對(duì)于藥物反映也不同，因此開(kāi)展肝纖維化個(gè)體化治療尤為重要，而通過(guò)對(duì)患者ARFI檢測(cè)可以有效的評(píng)價(jià)治療方法，指導(dǎo)治療，對(duì)于進(jìn)一步提高肝纖維化治療效果有積極意義。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維療效更佳，通過(guò)ARFI檢測(cè)可以有效評(píng)價(jià)治療方法，指導(dǎo)治療，對(duì)于進(jìn)一步提高肝纖維化治療效果有積極意義，值得在臨床上進(jìn)行推廣應(yīng)用。

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.052

基金項(xiàng)目：深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No JCYJ 20140411112047885)

通信作者：董常峰，男，副主任醫(yī)師，研究方向：肝病超聲診斷，E-mail:dongchangfeng7@163.com

(收稿日期：2015-08-14，修回日期：2015-08-26)