陳功 萬德森

（中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科 廣東廣州 510060）

全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率仍然在上升。根據(jù)WHO 2014年“世界癌癥報告”，結(jié)直腸發(fā)病率居所有癌癥的第3位，2012年新病例達136.1萬，占所有癌癥的9.7%；死亡率居所有癌癥的第4位，2012年死亡病例為69.4萬，占所有癌癥死亡8.5%［1］。對比2002年，10年間結(jié)直腸癌新病例數(shù)和死亡例數(shù)分別增加33%和24%［2］。雖然近年結(jié)直腸癌發(fā)病增加有從左側(cè)結(jié)腸向右側(cè)結(jié)腸推移，但是直腸癌仍然不減。直腸癌是西方國家最常見的惡性腫瘤之一，約占成年人癌癥的5%，排名第5位。歐洲每年約有140000直腸癌新病例發(fā)生，男性比女性多20%～50%。發(fā)病率增加最快是東歐和日本［3］。我國結(jié)直腸癌發(fā)病率與死亡率也是趨升不降［4］。根據(jù)2012年《中國腫瘤登記年報》，結(jié)直腸癌發(fā)病率居所有癌癥的第3位，死亡率居第5位。2010年我國結(jié)直腸癌新病例為27.5萬，死亡13.2萬。對比2000年，10年間結(jié)直腸癌新病例數(shù)和死亡例數(shù)分別增加89.7%和59.0%［5］，比全球增幅的幅度還大。我國還有一個特殊情況，目前直腸癌比結(jié)腸癌還多，2009年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會公布18家大醫(yī)院31246例結(jié)直腸癌臨床病理資料，直腸癌仍占61.95%（2009歐亞結(jié)直腸外科會議，廣州）。

直腸癌治療以外科手術(shù)最有效，然而相當(dāng)長的時期內(nèi)，外科治療效果不夠理想。外科醫(yī)師做了許多努力，使直腸癌從不能切除發(fā)展到能根治性切除甚或擴大根治性切除，但是局部復(fù)發(fā)和人工肛門一直困擾外科醫(yī)師。術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移，特別是局部復(fù)發(fā)是直腸癌治療失敗的重要原因。擴大手術(shù)范圍未能進一步提高生存率，但隨之而來的卻是更大的手術(shù)損傷，合并癥增加。

影響直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的原因是多方面的，危險因素可分為三大類：病理相關(guān)的、解剖相關(guān)的和手術(shù)相關(guān)的。這些影響因素里，核心就是 MRF（mesorectalfacia，直腸系膜筋膜）狀態(tài)和手術(shù)切緣（包括環(huán)周切緣CRM和遠切緣）。腫瘤病理和解剖因素容易導(dǎo)致MRF受侵，從而導(dǎo)致陽性CRM或遠切緣，而不當(dāng)?shù)耐饪萍夹g(shù)、不適當(dāng)?shù)氖中g(shù)適應(yīng)證或手術(shù)時機，可以直接導(dǎo)致陽性切緣，從而增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。這方面可以通過規(guī)范化治療來避免和減少局部復(fù)發(fā)，除了倡導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的TME（直腸全系膜切除術(shù)）手術(shù)原則來最大限度的保證CRM陰性外，對于T／N分期較晚的腫瘤（局部進展期直腸癌，locally advanced rectal cancer，LARC），最重要的當(dāng)然是通過術(shù)前新輔助治療來降低分期，提高CRM陰性率，降低局部復(fù)發(fā)。

直腸癌的術(shù)前新輔助治療，從單純放射治療，發(fā)展到現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)—同步放化療，再到進一步的探索去放療模式的單純化療，近些年來分別取得了不少進展。

1 術(shù)前治療對比術(shù)后治療

為了減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)，學(xué)界嘗試手術(shù)后給予輔助性的盆腔局部放射治療，聯(lián)合或不聯(lián)合化療，也確實降低了直腸癌的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，1990年代一度成為Ⅱ／Ⅲ期直腸癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療。但鑒于術(shù)后放射治療的明顯毒性（放射性腸炎等，尤其是吻合口炎），人們開始探索術(shù)前新輔助治療。

德國直腸癌研究協(xié)作組開展了一項大型的前瞻性隨機對照臨床試驗（CAO／ARO／AIO-94試驗），比較術(shù)前和術(shù)后同期放化療治療Ⅱ／Ⅲ期直腸癌的療效［6］。該研究結(jié)果表明術(shù)前放化療顯著降低局部復(fù)發(fā)（6%對13%，P＝0.006），也顯著減少了治療相關(guān)毒副反應(yīng)（27%對49%，P＝0.001），盡管兩組的總生存相似。基于這個里程碑式的研究，LARC的治療基本摒棄術(shù)后放（化）療模式，轉(zhuǎn)而接受術(shù)前治療為標(biāo)準(zhǔn)模式。

術(shù)前放射治療的優(yōu)點不但與腫瘤的反應(yīng)有關(guān)，也和正常組織的保護相關(guān)。首先，腫瘤體積的減小，可能使得切除更加容易，也可能會增加保留肛門括約肌功能的可能性。其次，未接受手術(shù)治療的照射野組織氧含量較好，可能有助于增加對放射治療的敏感性。再次，術(shù)前放療還可以避免對小腸產(chǎn)生放射性損傷，因為由于粘連，術(shù)后這些小腸往往會堆積于盆腔。最后，由于放療野內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)將被切除，因此，術(shù)前放療增加了利用更健康的結(jié)腸來進行吻合的可能性（也即吻合口始終未受放療的影響，因為照射過的腸段都被切除了）。權(quán)衡這些優(yōu)缺點，目前全球各大專業(yè)指南，包括NCCN（美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)）、ESMO（歐洲腫瘤學(xué)會）指南，以及我國的衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診治規(guī)范，均推薦Ⅱ、Ⅲ期直腸癌進行術(shù)前新輔助放化療。

2 單純放射治療對比同步放化療

在1990年代以前，術(shù)前單純放射治療曾經(jīng)是局部進展期直腸癌術(shù)前治療的主要模式，而且，和單純手術(shù)比較，多個試驗結(jié)果表明可以提高局控率，少數(shù)試驗還提示可以改善生存。優(yōu)于氟尿嘧啶等藥物在結(jié)直腸癌治療中的優(yōu)效性，開始探索與放射治療同步的全身化療，而這些化療的應(yīng)用，潛在的好處包括被認為是起到“放療增敏”的作用和增加對全身微小病灶的控制。

來自法國的一項比較術(shù)前單純放療和5-FU／LV同期放化療輔助手術(shù)治療無遠處轉(zhuǎn)移T3／4直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，雖然兩組間的總生存并無差異，但是術(shù)前同期放化療組獲得了較高的pCR（病理完全緩解率）（11.4%對3.6%，P＜0.05）和較低的局部復(fù)發(fā)率（8.1%對16.5%，P＜0.05），當(dāng)然，也帶來了更多的3／4度毒副反應(yīng)（14.6%對2.7%，P＜0.05）［7］。而這些結(jié)論被更多的試驗重復(fù)，這在最近的一項包含4項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價中得到證實［8］。EORTC的一項Ⅲ期臨床研究，旨在評價術(shù)前同期放化療治療T3／4可切除直腸癌，結(jié)果表明同期聯(lián)合5-FU／LV化療后增加了放射治療的抗腫瘤效果［9］。與手術(shù)加術(shù)前單純放療相比，手術(shù)聯(lián)合術(shù)前同期放化療的多學(xué)科治療顯著縮小了腫瘤體積，降低了pTN分期，減少了脈管和神經(jīng)浸潤。

鑒于同步放化療的顯著療效，盡管一定程度上增加了治療毒性，但是臨床上還是將其接納為LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

3 同步放化療中化療藥物／方案的新進展

3.1 5-FU靜脈持續(xù)輸注等效于靜脈推注 美國協(xié)作組0114試驗的結(jié)果顯示靜脈持續(xù)輸注5-FU并不劣于5-FU推注／LV。在中位隨訪4年后，三個以5-FU為基礎(chǔ)的不同化療組間的局部控制率和生存率均無差異。另一項Ⅲ期臨床試驗（中位隨訪5.7年）的結(jié)果也支持5-FU推注／LV與5-FU持續(xù)輸注等效，該試驗中直腸癌根治術(shù)后輔助同期放化療，靜脈持續(xù)灌注5-FU或5-FU推注／LV，結(jié)果無論總生存還是無復(fù)發(fā)生存均無顯著差異，但5-FU推注帶來了更大的血液學(xué)毒性。然而，另外一項早些時候發(fā)表的NCCTG（中北部腫瘤組）試驗結(jié)果卻表明，與5-FU推注相比，直腸癌術(shù)后盆腔放療期間給予5-FU持續(xù)靜脈灌注化療顯著提高總生存率，該試驗中大多數(shù)患者均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。這些結(jié)果表明，5-FU與放療同步使用時，不論術(shù)前還是術(shù)后，持續(xù)靜脈輸注與推注相比，起碼療效相當(dāng)，但顯著降低了血液學(xué)等毒性，增加了治療安全性和耐受性，這些結(jié)果與結(jié)腸癌單純化療（輔助或晚期）中的發(fā)現(xiàn)是一致的，因此，持續(xù)靜脈輸注取代了靜脈推注，成為5-FU與放療同步使用時的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，也是NCCN和ESMO指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［10，11］。

3.2 口服卡培他濱等效于靜脈5-FU 由于使用靜脈持續(xù)輸注5-FU需要靜脈置管，增加了感染等風(fēng)險，也給患者帶來了不方便，而口服氟尿嘧啶制劑卡培他濱在結(jié)直腸癌化療方面取得的與靜脈5-FU一樣的療效，讓業(yè)界開始探索卡培他濱在LARC術(shù)前同步放化療中的應(yīng)用價值。

來自韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，與靜脈推注5-FU比較，卡培他濱的同步放化療提高了pCR（22.2%對11.4%，P＝0.0042），整體的T和N降期也顯著優(yōu)于靜脈推注5-FU。另一項來自德國的研究［12］也證實在直腸癌術(shù)前同期放化療中，卡培他濱療效有優(yōu)于靜脈推注5-FU的趨勢，401例Ⅱ／Ⅲ期直腸癌，接受5-FU或卡培他濱為基礎(chǔ)的同步放化療，術(shù)前或術(shù)后進行，結(jié)果顯示卡培他濱的5年OS非劣效于5-FU（卡培他濱75.7%對5-FU 66.6%，非劣效檢驗P＝0.0004），優(yōu)效性檢驗顯示卡培他濱具有交接性的生存優(yōu)勢（P＝0.053）［12］。而且，該研究中，卡培他濱顯示出顯著的3年DFS優(yōu)勢（75.2% 對66.6%，P＝0.034）［12］。而最大型的隨機試驗是美國的NSABP R-04，采用靜脈輸注5-FU聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑，對比卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑治療1608例Ⅱ／Ⅲ期直腸癌［13］。5-FU與卡培他濱相比，在病理完全緩解率、保肛率和外科降期率在各個治療方案組間并沒有差異［13］，而2014年ASCO胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上R-04試驗公布了最終結(jié)果［14］，5-FU對比卡培他濱，pCR分別為17.8%對20.7%，3年局部復(fù)發(fā)率3.8%對3.6%，5年DFS 66.4%對67.7%，5年OS 79.9%對80.8%，均無統(tǒng)計學(xué)差異。

分析上述試驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，與靜脈推注5-FU比較，卡培他濱具有療效優(yōu)越的趨勢，而和持續(xù)靜脈輸注的5-FU相比較，卡培他濱則為等效，因為這些研究結(jié)果，目前在NCCN和ESMO指南中卡培他濱在直腸癌術(shù)前同期放化療中被作為1類優(yōu)選證據(jù)推薦［10，11］。對那些能夠接受自我口服化療、依從性良好的患者，卡培他濱可以完全替代靜脈輸注5-FU。

3.3 奧沙利鉑加入氟化嘧啶為基礎(chǔ)的術(shù)前CRT中褒貶不一 鑒于奧沙利鉑在結(jié)腸癌輔助化療及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療、姑息性化療中取得的偉大成就，近幾年來，為了嘗試提高5-FU／RT或卡培他濱／RT的新輔助治療療效，很多研究探索了在CRT中加入奧沙利鉑的價值。最著名的研究包括意大利STAR-01［15］，法國 ACCORD 12［16］，美國NSABP R-04［14］，德國 CAO／ARO／AIO-04［17］和歐洲的PETACC-6［18］。從中可以看出，在5-FU或卡培他濱為基礎(chǔ)的術(shù)前CRT治療中，加入每周50mg／m［2］的奧沙利鉑，目前僅有德國AIO-04試驗達到主要研究終點，其他試驗均為陰性結(jié)果。雖然STAR-01的主要研究終點OS尚未報告數(shù)據(jù)，但該研究的pCR率并未增加（均為16%），值得注意的是，該研究在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的術(shù)中腹腔內(nèi)遠處轉(zhuǎn)移率［15］，含奧沙利鉑組顯著減少，而這會不會轉(zhuǎn)化為DFS或OS的差異，值得關(guān)注。最大型的研究NSABP R04試驗在2014年ASCO GI上公布了最終研究結(jié)果，術(shù)前CRT加入奧沙利鉑后，包括pCR、局控率、DFS和OS在內(nèi)的所有療效指標(biāo)均未見改善［14］。而在剛剛結(jié)束的2014年ASCO年會上公布的德國AIO-04是目前唯一一項陽性結(jié)果的臨床研究，5-FU持續(xù)靜脈輸注／奧沙利鉑對比5-FU推注用于LARC術(shù)前CRT及術(shù)后輔助化療，經(jīng)過56個月的隨訪后，研究達到主要終點，加入奧沙利鉑后，pCR率顯著提高，3年和5年DFS顯著延長，但并未帶來總生存的改善［17］。而在同一會議上公布的另外一項類似的研究，來自歐洲的PETACC-6試驗卻得出陰性的結(jié)果，卡培他濱／奧沙利鉑對比卡培他濱單藥用于LARC術(shù)前CRT及術(shù)后輔助化療，雖然局部復(fù)發(fā)率降低了3%，但未達統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，主要終點DFS及其他終點包括pCR、OS等也未見改善［18］。而幾乎所有的研究均觀察到，加入奧沙利鉑后，治療相關(guān)的3／4度毒性顯著增加（僅德國AIO-04試驗毒性增加不顯著）。

基于上述結(jié)果，認為LARC的術(shù)前CRT中不應(yīng)該常規(guī)使用奧沙利鉑，因為不但沒有帶來額外的腫瘤退縮和生存獲益，反而增加了毒性，得不償失。而德國AIO-04試驗中觀察到的奧沙利鉑帶來了額外生存改善，主要原因可能一是對照組使用的是靜脈推注的5-FU，二是試驗組的奧沙利鉑在術(shù)前CRT和術(shù)后輔助化療中均使用，而且完成治療的患者比例較高。因此，在CRT和根治性切除術(shù)后，可以考慮使用奧沙利鉑進行輔助化療，來進一步提高患者的生存時間，這也是部分借鑒了結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療經(jīng)驗。

3.4 聯(lián)合其他藥物的CRT Ⅱ期EXPERT-C臨床研究入組了165例患者分析西妥昔單抗聯(lián)合放療對PCR率的影響［19］。對照組應(yīng)用CapeOx方案續(xù)貫卡培他濱／RT，術(shù)后再行CapeOx方案化療。對照組在化療各階段都另加西妥昔單抗每周方案。KRAS基因野生型患者應(yīng)用西妥昔單抗有總生存率獲益（HR，0.27；95%CI，0.07～0.99；P＝0.034），但是完全緩解率并無差異，因此對此方案的價值需要進一步驗證，目前尚不推薦在臨床實踐中使用。其他在輔助化療或新輔助化療加用伊立替康或貝伐單抗的Ⅱ期臨床研究也已啟動［20～22］，但均未獲驗證。AVACROSS研究［22］，采用 CapeOx＋貝伐單抗誘導(dǎo)化療，然后卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗的同步CRT，然后手術(shù)切除的模式治療MRI定義為“高?！钡腖ARC，入組47例患者，接受手術(shù)治療的45例患者，16例獲得pCR（36%），另有17例患者（38%）獲得病理學(xué)明顯緩解，但本研究中有11例患者（24%）出現(xiàn)了需要外科手術(shù)再次干預(yù)的不良事件。

因此，目前不建議直腸癌放療同時應(yīng)用伊立替康，貝伐單抗或西妥昔單抗。

4 在CRT前使用誘導(dǎo)化療的價值

鑒于誘導(dǎo)化療較術(shù)后輔助化療有更好的依從性和耐受性，近期有研究開始探索在LARC的術(shù)前CRT治療中加入誘導(dǎo)化療來替代或減少輔助化療的治療模式。西班牙的Ⅱ期GCR-3臨床研究，隨機分為兩組，試驗組CapeOx誘導(dǎo)化療＋Cape／Oxa同步放化療＋手術(shù)切除，對照組或Cape／Oxa同步放化療＋手術(shù)切除＋術(shù)后CapeOx輔助化療。結(jié)果顯示兩組患者PCR率相似，并且誘導(dǎo)化療組對毒性反應(yīng)有較好的耐受。2014年ASCO GI會議上，該研究報告了最終的生存結(jié)果［23］，誘導(dǎo)化療并未改善生存，主要終點pCR率為14%對13%（P＝0.94），次要終點5年DFS 62.1%對64.3%（P＝0.85），5年OS 74.7%對77.9%（P＝0.64），但誘導(dǎo)化療確實減少了3／4度的化療毒性，19%對54%（P＝0.0004）。另外一項Ⅱ期臨床研究隨機按放化療與手術(shù)是否應(yīng)用FOLFOX誘導(dǎo)化療患者分為兩組［24］，兩組患者并無生存差異，但是誘導(dǎo)化療組存在較高的毒性反應(yīng)。Ⅱ期AVACROSS試驗探索了含貝伐單抗＋CapeOx作為誘導(dǎo)化療的價值，結(jié)果見上。此方案可耐受并且PCR率為36%，但也許是因為貝伐單抗的加入，需要外科手術(shù)再次干預(yù)的不良事件高達24%，不得不引起重視。總之，關(guān)于直腸癌CRT治療中誘導(dǎo)化療的問題，目前尚處于研究性質(zhì)，不建議應(yīng)用在常規(guī)治療中。

5 單純化療作為直腸癌新輔助治療的探索

鑒于放射治療帶來的近期及遠期毒副反應(yīng)及并發(fā)癥，業(yè)界開始探索不含放療僅單純化療用于LARC的術(shù)前治療模式。MSKCC（紐約SK紀(jì)念癌癥中心）開展的小Ⅱ期研究［25］，使用FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗，術(shù)前治療（1～4周期）診斷為Ⅱ／Ⅲ期的32例直腸癌，其中8例（25%）獲得pCR，全部患者均獲得R0切除，4年局部復(fù)發(fā)率為0%，4年DFS為84%，結(jié)果很令人鼓舞，值得進一步研究。基于此，由癌癥臨床研究同盟發(fā)起的N1048／C81001／Z6092（PROSPECT）正在進行中，該臨床研究旨在分析Ⅱ期及Ⅲ期高位直腸癌患者行單純術(shù)前化療的有效性，探索術(shù)前新輔助化療是否可以帶來至少20%腫瘤退縮（clinicaltrials.gov NCT01515787）。

目前臨床實踐中對高位（如距離肛緣＞10cm）T3N0直腸癌，由于很容易達到CRM陰性的R0切除，局部復(fù)發(fā)率很低，目前NCCN和ESMO指南均推薦對該部分患者的術(shù)前治療可單純化療而無需放療。

6 短程放射治療用于術(shù)前新輔助治療的研究

與常規(guī)長程放療相比，短程放療依從性較好，患者接受度和完成度較高，因放射治療造成的費用也會明顯減少，在歐洲一直備受青睞。來自歐洲的幾項研究旨在探索不聯(lián)合化療的術(shù)前短程放療（25 Gy／5d）治療直腸癌的療效。瑞典的直腸癌臨床試驗表明，與單純手術(shù)比較，術(shù)前短程放療（5d）加手術(shù)治療可切除直腸癌獲得了更好的生存，降低了局部復(fù)發(fā)率。英國的MRC CR07試驗納入了1350例直腸癌患者，旨在比較如下兩種治療模式：①術(shù)前短程放療，無術(shù)后治療；②無術(shù)前放療，僅采用術(shù)后治療，包括部分選擇性病例采用術(shù)后放化療（即手術(shù)后CRM陽性患者）和手術(shù)后無腫瘤殘留證據(jù)者不加術(shù)后放療（即僅化療）［33］。結(jié)果表明術(shù)前放療組局部復(fù)發(fā)率顯著降低，且3年無病生存率（DFS）有6%的絕對獲益（P＝0.03），但未觀察到兩組間的總生存有差異［26，27］。荷蘭 TME試驗最近發(fā)表了長期（12年）隨訪結(jié)果［28］。分析顯示與單純手術(shù)相比，接受放療加手術(shù)并獲得陰性CRM的Ⅲ期直腸癌患者其10年生存率顯著提高（50%對40%，P＝0.032）［28］。還有其他一些研究顯示T1～3直腸癌接受術(shù)前短程放射治療，盡管腫瘤的局部控制率提高了，但總生存并沒有得到顯著改善［29］。

鮮有研究直接比較術(shù)前短程放療和常規(guī)術(shù)前長程放化療的療效。波蘭的一項隨機研究入組312例患者，結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)和生存均無差異。同樣地，一項澳大利亞／新西蘭的研究入組326例患者隨機接受短程放療或長程放化療，結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)和生存均無差異［30］。

總之，與常規(guī)放療相比，短程放療似乎也能提高有效的局部控制，而且不影響總生存，因此，在某些情況下可能是個合適的選擇。由于一般短程放療后會立即手術(shù)，幾乎不會帶來腫瘤的退縮，因此，不適用于局部浸潤至周圍器官／結(jié)構(gòu)的T4b病例，但如果此類患者不適合常規(guī)CRT，也可給予短程放療后，延遲至8周再手術(shù)，可以獲得與CRT相似的腫瘤退縮［31］。

7 CRT后臨床完全緩解患者的“等待觀察”策略

隨著術(shù)前治療方法及影像技術(shù)進步，一些學(xué)者認為術(shù)前放化療后臨床完全緩解（cCR）的患者可以不必行手術(shù)治療，尤其是對那些手術(shù)可能會導(dǎo)致肛門括約肌功能喪失者，而采取“等待觀察”（Wait &See）。2004年，巴西學(xué)者 Habr-Gama等［32］回顧性對比了71名未行手術(shù)治療的臨床完全緩解（CCR）（27%的病人）與22例（8%）臨床不完全緩解但TME術(shù)后PCR患者的預(yù)后結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示非手術(shù)組5年OS及DFS分別為100%與92%，手術(shù)組分別達到88%和83%。然而，其他的研究并未有令人信服的結(jié)果，許多臨床醫(yī)生對這種方法也持懷疑態(tài)度［33］。

最近的一項前瞻性研究采用更加全面嚴(yán)格的評價標(biāo)準(zhǔn)從192位患者中挑選出21位（11%）嚴(yán)格意義上的CCR患者并嚴(yán)密細致隨訪，同時對比了20例PCR患者的預(yù)后因素［34］，25個月的中位隨訪后僅有1位非手術(shù)患者出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，這位患者也隨即接受了成功的補救手術(shù)。兩組患者的長期預(yù)后并無統(tǒng)計學(xué)差異，非手術(shù)組2年DFS與OS分比為89%和100%，手術(shù)組分別為93%和91%。短期功能效果來說，非手術(shù)組要好很多，有更好的腸道功能評分，較低的尿失禁比例，并且10例患者避免永久結(jié)腸造口術(shù)。

盡管現(xiàn)存數(shù)據(jù)令人振奮，但是要想CCR后用等待觀察方法應(yīng)用于常規(guī)臨床實踐，仍需要進行更多的長期嚴(yán)密隨訪的大樣本臨床研究。目前的主要難點在于如何更加準(zhǔn)確的判斷cCR，以及采用等待觀察策略的患者能否有條件接受密切隨訪，筆者單位曾有幾位類似患者，因為隨訪不及時，多數(shù)在復(fù)發(fā)后喪失了根治性補救手術(shù)的機會。目前，該策略不推薦常規(guī)應(yīng)用，可考慮用于那些拒絕手術(shù)的患者或臨床試驗者。

綜上所述，LARC的術(shù)前新輔助治療，近些年來取得了長足的進展。但由于除了氟化嘧啶類藥物，用于CRT的其他藥物均未取得突破，使得術(shù)前CRT的研究進入了一個平臺。而在我國，直腸癌的發(fā)病率相對較高，同時LARC的比例也很高，與之相反的是，我國直腸癌的術(shù)前新輔助放化療開展還很不普遍，因此，如何在國內(nèi)推廣和普及目前全球已經(jīng)取得的規(guī)范和共識，則顯得尤其重要。

表1 奧沙利鉑在直腸癌術(shù)前CRT中的主要臨床研究

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