蔡狀，楊蓉

1北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司；2哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司

鹽酸氨溴索緩釋片的研究

蔡狀1，楊蓉2

1北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司；2哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司

制備日服一次的鹽酸氨溴索緩釋片，并采用體外方法對(duì)其進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。以羥丙甲纖維素（HPMC K4M）為基本骨架材料，采用濕法制粒工藝制備鹽酸氨溴索緩釋片。采用高效液相色譜法測(cè)定釋放度。最佳處方每片含主藥鹽酸氨溴索75mg，輔料HPMC K4M 60mg，乳糖312 36mg，微晶纖維素101 18mg，聚維酮K30 10mg及硬脂酸鎂2mg；最佳制備工藝為濕法制粒工藝。本處方工藝穩(wěn)定，適用于鹽酸氨溴索緩釋片的工業(yè)化生產(chǎn)。

鹽酸氨溴索；處方工藝；釋放度

鹽酸氨溴索一種黏痰溶解藥。與第一代及第二代祛痰藥物相比，它毒性低，祛痰和改善肺功能作用強(qiáng)，是最常用的祛痰藥之一[1]。目前，國內(nèi)已上市的產(chǎn)品中具有藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)的緩釋膠囊制造周期較長，成本較高，而制造成本相對(duì)低廉，質(zhì)量更易控制的鹽酸氨溴素緩釋片能保持有效血藥濃度，減少“峰、谷”波動(dòng)，延長藥效，方便患者。該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本較低，適合規(guī)?；笊a(chǎn)，價(jià)格較為低廉，患者藥費(fèi)負(fù)擔(dān)輕。

1 儀器與試藥

1.1 試驗(yàn)儀器HLSH2-6型濕法混合制粒機(jī)；YK-60型顆粒機(jī)；DP/30型單沖壓片機(jī)；KX-ZJ12型流化床制粒干燥機(jī)；高效液相色譜儀（島津10AT，島津20AT）；溶出試驗(yàn)儀（RCZ-8B(RZQ-8C)，RC806）；202-OAB型電熱恒溫干燥箱。

1.2 試劑與試藥鹽酸氨溴索（揚(yáng)州市三藥制藥有限公司）；乳糖（德國美劑樂公司）；甘露醇（河北華旭藥業(yè)有限責(zé)任公司）；微晶纖維素（FMC）；羥丙基甲纖維素（美國陶氏化學(xué)）；聚維酮（美國ISP）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）；鹽酸氨溴索對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院）。

2 方法及結(jié)果

2.1 鹽酸氨溴索緩釋片的制備

原料藥鹽酸氨溴索粉碎后過篩。按規(guī)定依次稱取處方量的原、輔料，備用。將稱量好的HPMCK4M、微晶纖維素101、乳糖312、聚維酮K30、鹽酸氨溴索，依次轉(zhuǎn)移至濕法制粒機(jī)中，低速混合，噴入處方量潤濕劑。低速攪拌粒化120～150秒。通過搖擺式顆粒機(jī)進(jìn)行濕制粒。選擇流化床進(jìn)行顆粒干燥，檢測(cè)顆粒水分至1～3%。顆粒干燥后干整粒。計(jì)算物料的收率，根據(jù)物料收率加入處方比例的硬脂酸鎂，使用混合機(jī)終混。測(cè)定中間體含量后壓片，每片含鹽酸氨溴索75mg。

2.2 鹽酸氨溴索緩釋片釋放度測(cè)定方法

2.2.1 色譜條件

色譜柱：艾杰爾VenusilMPC18（250mm×4.6mm，5μm）；柱溫：室溫；檢測(cè)波長：248nm；進(jìn)樣體積：20μl；流動(dòng)相：0.01mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0）—乙腈（53：47）；流速：1.0m l/ min

2.2.2 具體釋放度測(cè)定方法

按《中國藥典》2010版附錄釋放度測(cè)定法第一法有關(guān)規(guī)定及溶出度第一法裝置，轉(zhuǎn)速為75r/min,溫度為37℃,釋放介質(zhì)為氯化鈉pH1.2的鹽酸溶液1000ml，2h后換成pH6.8的磷酸鹽緩沖液。按設(shè)定時(shí)間取樣7 ml，補(bǔ)加等量的釋放介質(zhì)。釋放液經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過，續(xù)濾液按“2.2.1”項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，另精密稱取鹽酸氨溴索對(duì)照品適量，溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，同法測(cè)定，分別計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。

2.3 鹽酸氨溴索緩釋片的單因素處方工藝研究

2.3.1 處方研究

鹽酸氨溴索緩釋片對(duì)照藥品遇水形成凝膠層，凝膠層阻礙水分進(jìn)入片芯，外層凝膠逐漸溶解，片芯外層不斷產(chǎn)生新凝膠，推測(cè)鹽酸氨溴索緩釋片市售樣品使用的緩釋材料為親水凝膠型緩釋材料?？疾炀忈屍牧螲PMCK4M用量分別為10%、20%、30%時(shí)對(duì)釋放度的影響。結(jié)果表明該緩釋材料適合此品種的開發(fā)，根據(jù)釋放度曲線，選擇處方比例為30%的HPMCK4M緩釋材料用量進(jìn)行下一步的處方篩選?？疾烊樘?12和微晶纖維素101用量分別為2：1和1：1時(shí)對(duì)釋放度的影響。測(cè)定釋放度結(jié)果結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮使用釋放較好的乳糖：微晶纖維素=2：1為稀釋劑的組成?？疾煺澈蟿┚劬S酮K30對(duì)處方釋放度和顆粒粉體學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果粘合劑在5mg/片和10mg/片時(shí)對(duì)本品釋放度無明顯影響，但對(duì)制粒過程中的潤濕劑有明顯影響，粘合劑的增多使得潤濕劑用量減少，避免了生產(chǎn)上因潤濕劑加入時(shí)間過長導(dǎo)致的過度制粒問題，增加了制粒過程可控性，因此確定聚維酮K30用量為10mg/片。

2.3.2 工藝研究

對(duì)對(duì)照藥品進(jìn)行處方前研究過程中，顯微鏡下觀察片劑的截面有明顯的大顆粒，初步判斷物料經(jīng)過制粒后最終壓制成片劑，鹽酸氨溴索緩釋片采用濕法制粒工藝?？疾靸煞N干燥方式（烘箱和沸騰床）對(duì)釋放度和粉體學(xué)參數(shù)的影響，結(jié)果表明二者無顯著差異，為了提高干燥效率選擇沸騰床為濕顆粒的干燥方式。考察干燥溫度為40℃、50℃和60℃時(shí)對(duì)顆粒有關(guān)物質(zhì)的影響，結(jié)果表明三種干燥溫度有關(guān)物質(zhì)均在限度范圍內(nèi)。結(jié)合干燥效率確定干燥溫度為50℃～60℃。對(duì)壓片的硬度考察結(jié)果表明：硬度3～5kg前期釋放速率偏快，考慮到9kg為硬度上限，故確定硬度為5～8kg。

2.4 自制樣品釋放度測(cè)定結(jié)果

按“2.2”項(xiàng)下描述的方法，對(duì)自制樣品進(jìn)行釋放度的測(cè)定。結(jié)果1小時(shí)釋放量為29.7%，2小時(shí)釋放量為59.3%，4小時(shí)釋放量為92.5%。釋放度測(cè)定結(jié)果表明，自制樣品各點(diǎn)均在限度范圍內(nèi)，符合標(biāo)準(zhǔn)。

3 討論

通過鹽酸氨溴索緩釋片的處方工藝研究，表明本處方及制備工藝切實(shí)可行。測(cè)得的釋放度結(jié)果表明，本品各點(diǎn)釋放度結(jié)果符合限度規(guī)定，達(dá)到治療效果。

[1]朱來峰，張靜芳，李振起.鹽酸氨溴索緩釋片的制備及釋放度研究.海峽藥學(xué)，2009，21（5）：20-22.

蔡狀（1988-），男，黑龍江哈爾濱人，北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司，本科，藥師，研究方向：藥物制劑；

楊蓉（1988-），女，黑龍江哈爾濱人，哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司，本科，藥師，研究方向：藥物分析。