王希龍

[摘要] 目的 觀察替莫唑胺聯(lián)合全腦放射療法治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤（3～10個病灶）患者的療效、生存率和不良反應(yīng)。 方法 全腦放射治療30 Gy/3 Gy/10 f/2周，同時替莫唑胺75 mg/（m2·d）連續(xù)口服14 d，休息4周后繼續(xù)替莫唑胺150 mg/（m2·d）輔助治療6個周期。 結(jié)果 治療后93.5%患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，對腦轉(zhuǎn)移灶的客觀有效率為76.1%（35/46），局部控制率為97.8%（45/46），中位無進(jìn)展生存時間為8.5個月，中位總生存時間為13.3個月，一年生存率為54.3%（25/46），不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、疲乏、頭痛、焦慮等。 結(jié)論 替莫唑胺同步全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率和生存率均較高，且安全有效。

[關(guān)鍵詞] 全腦放療；同步化療；替莫唑胺；腦轉(zhuǎn)移瘤

[中圖分類號] R739.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（b）-0080-03

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，目前約15%的腫瘤患者會在病程中最終出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，臨床、影像、尸檢證實其中約50%為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移[1-3]。顱外惡性腫瘤在病程中將發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，常見的原發(fā)部位是肺、乳腺、惡性黑色素瘤、消化道及腎臟[4]。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移就意味著腫瘤已經(jīng)廣泛播散，預(yù)后非常差，30%～50%的死亡因為顱內(nèi)病變未控制或復(fù)發(fā)。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，如果不進(jìn)行特殊治療，中位生存時間僅為4周；全腦放射治療使中位生存時間延長至4～6個月[4]。本文主要觀察替莫唑胺加同步全腦放射療法（whole brain radiation therapy，WBRT）治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年12月～2012年12月本科收治的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者46例，原發(fā)灶已經(jīng)病理確診，腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)腦部CT或MRI證實為3～10個不等，>4個者占23%；轉(zhuǎn)移瘤大小為0.8～5.0 cm，中位大小為2.1 cm；其中男32例，女14例，年齡37～70歲，中位年齡56歲；原發(fā)于肺癌的29例，原發(fā)于乳腺癌的10例，原發(fā)于胃腸道腫瘤的4例，原發(fā)于腎臟腫瘤的2例，惡性黑色素瘤1例。治療前Karnofsky評分≥70分，生存期預(yù)計>3個月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

既往腦部有放療史；1個月內(nèi)有化療史，尚未從既往化療的毒性反應(yīng)中完全恢復(fù)，包括血常規(guī)、肝腎功能；合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)及精神病者；治療結(jié)束后失訪的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 化療 替莫唑胺1次/d，劑量為75 mg/m2，共14 d，同步放化療結(jié)束后休息4周，繼續(xù)給予6個周期的替莫唑胺輔助治療，劑量為150 mg/（m2·d），1次/d，共5 d，停藥23 d為1個周期。

1.3.2 放療 化療第1天接受WBRT，6MV-X DT 30 Gy/3 Gy/10 f，1次/d，5次/周，共2周，在放療中根據(jù)患者腦水腫的輕重適當(dāng)給予20%甘露醇或地塞米松治療。

1.4 療效及毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

治療期間每周記錄1次體檢情況，測定1次血常規(guī)及肝、腎功能，放療前及放療結(jié)束后1個月復(fù)查腦部CT或MRI進(jìn)行療效評價。采用實體瘤RECIST（1.1版）療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]：包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效=CR+PR，局部控制=CR+PR+SD。生存時間從本方案治療開始至死亡的時間。毒性反應(yīng)根據(jù)CTCAE 4.0版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價：分為Ⅰ～Ⅴ級。Ⅰ級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn)，無需治療；Ⅱ級：中度，最小的、局部的或非侵入性治療指征，年齡相關(guān)工具性日常生活活動受限；Ⅲ級：重度或重要醫(yī)學(xué)意義，但不會立即危及生命，住院治療或延長住院時間指征，致殘，自理性日常生活活動受限；Ⅳ級：危及生命，需緊急治療；Ⅴ級：死亡。

2 結(jié)果

46例患者中43例（93.5%）的腦部癥狀在治療后緩解。放化療結(jié)束后1個月復(fù)查腦部CT或MRI并與治療前比較，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶CR 8例（17.4%），PR 27例（58.7%），SD 10例（21.7%），PD 1例（2.2%），有效率76.1%（35/46），局部控制率為97.8%（45/46）。中位無進(jìn)展生存期為8.5個月，中位總生存期為13.3個月，一年生存率為54.3%（25/46）。毒副反應(yīng)主要是：胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、疲乏、頭痛、焦慮、失眠等，均為Ⅰ～Ⅱ級，無≥Ⅲ級毒性反應(yīng)，未見視力、聽力及肝腎功能損害（表1）。

表1 患者毒性反應(yīng)情況[n（%）]

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱外惡性腫瘤累及腦實質(zhì)、腦脊膜、腦神經(jīng)和顱內(nèi)血管的轉(zhuǎn)移性腫瘤，其中腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移最為多見，隨著CT及MRI在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用及惡性腫瘤療效的改善，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率呈增加趨勢[4]。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是WBRT，在RTOG的隨機(jī)對照研究中，WBRT近期客觀有效率約60%，癥狀穩(wěn)定和改善率與此相似，1年生存率為10%～20%。RTOG的Ⅲ期臨床試驗表明，30 Gy/2周與40 Gy/4周的療效相似，中位生存時間為3～6個月。腦轉(zhuǎn)移瘤本身與其他部位轉(zhuǎn)移瘤有一樣的化療敏感性，而對化療藥物抗拒的主要原因是血-腦脊液屏障問題，故化療應(yīng)選擇能通過血-腦脊液屏障的化療藥。由于放療達(dá)到一定劑量后能破壞血-腦脊液屏障使藥物到達(dá)腦組織內(nèi)[6]，為放化療聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，能有效通過血-腦脊液屏障，為廣譜抗腫瘤藥物，到達(dá)顱內(nèi)迅速達(dá)到有效藥物濃度，多項臨床研究均提示替莫唑胺對于來自不同原發(fā)腫瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤患者均有一定的療效[7-10]，有臨床試驗證明，替莫唑胺與WBRT聯(lián)合應(yīng)用與單純WBRT相比療效明顯提高，且耐受性較好[11]。endprint

本研究中93.5%的患者頭痛、頭暈等癥狀在治療后均得到改善，腦轉(zhuǎn)移灶客觀有效率為76.1%，局部控制率為97.8%，中位無進(jìn)展生存期為8.5個月，中位總生存期為13.3個月，一年生存率為54.3%，較單純放療療效明顯提高。毒副反應(yīng)主要是：食欲減退、頭痛、惡心、嘔吐、脫發(fā)、皮疹、疲乏、中性粒細(xì)胞減少等，均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥治療后均可緩解，因此，替莫唑胺聯(lián)合同步WBRT治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤是一種較理想的方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Posner JB.Management of brain metastases[J].Rev Neurol（Paris），1992，148（6-7）：477-487.

[2] Nussbaum ES，Djalilian HR，Cho KH，et al.Brain metastases.Histology，multiplicity，surgery，and survival[J].Cancer，1996，78（8）：1781-1788.

[3] Delattre JY，Krol G，Thaler HT，et al.Distribution of brain metastases[J].Arch Neurol，1988，45（7）：741-744.

[4] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1200-1201.

[5] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[6] 伍勇，劉國龍.放療開放血腦屏障及其對化療的意義[J].中國神經(jīng)腫瘤雜志，2007，5（1）：63-65.

[7] Abrey LE，Olson JD，Raizer JJ，et al.A phase Ⅱ trial of temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases[J].J Neurooncol，2001，53（3）：259-265.

[8] Christodoulou C，Bafaloukos D，Kosmidis P，et al.Phase Ⅱ study of temozolomide in heavily pretreated cancer patients with brain metastases[J].Ann Oncol，2001，12（2）：249-254.

[9] 黃韶華，梁俊君，徐德玲，等.替莫唑胺與司莫司汀治療惡性腦膠質(zhì)瘤的療效分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（5）：69，71.

[10] 王躍飛，陳謙學(xué)，李明昌，等.替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤有效性和安全性的Meta分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（23）：71，75.

[11] Verger E，Gil M，Yaya R，et al.Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases：a phase Ⅱ randomized trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（1）：185-191.

（收稿日期：2014-09-15 本文編輯：李亞聰）endprint