孔令提，劉 冬，宋春麗，邢 蓉#（.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽蚌埠 33004；.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400）

抗血小板藥物臨床個(gè)體化給藥中存在的問(wèn)題及其研究進(jìn)展

孔令提1＊，劉 冬2，宋春麗1，邢 蓉1#（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽蚌埠 233004；2.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400）

目的：了解抗血小板藥物臨床個(gè)體化給藥中存在的問(wèn)題及其研究進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從藥物相互作用、基因多態(tài)性和血小板功能監(jiān)測(cè)方面對(duì)抗血小板藥物在臨床個(gè)體化給藥中存在的問(wèn)題進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：藥物相互作用和基因多態(tài)性均導(dǎo)致抗血小板藥物療效差異，且血小板功能監(jiān)測(cè)對(duì)臨床的獲益尚不能證實(shí)。結(jié)論：掌握影響抗血小板藥物療效的因素，有助于抗血小板藥物的個(gè)體化給藥，以最大程度地減少抗血小板效應(yīng)不足導(dǎo)致的血栓性事件或抗血小板效應(yīng)過(guò)度導(dǎo)致的出血性事件。

抗血小板藥物；個(gè)體化給藥；相互作用；基因多態(tài)性；血小板功能監(jiān)測(cè)

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0552-3086236。E-mail：konglingti@163.com

#通信作者：主任藥師，教授，碩士生導(dǎo)師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)和藥動(dòng)學(xué)。電話：0552-3086235。E-mail：byyfyxing@163.com

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是激活血小板形成血栓，導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死、死亡等心血管事件的始動(dòng)因素[1]。血小板在斑塊破裂后血栓形成過(guò)程起著關(guān)鍵作用，抗血小板藥物已是冠心病治療中有充分循證證據(jù)的二級(jí)預(yù)防用藥[2]。目前，抗血小板藥物主要包括血栓素A2抑制劑（阿司匹林）、二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗藥（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（依替巴肽、阿昔單抗、替羅非班、拉米非班等），其中，常用的是阿司匹林和氯吡格雷[3]。

臨床發(fā)現(xiàn)，約4%～30%的患者在服用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物后未能從中獲益，易發(fā)生復(fù)發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡等缺血事件，此現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗。此外，還有部分患者由于藥物效應(yīng)過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致出血性事件增加。M ichos ED等[4]的研究表明，臨床因素、遺傳因素、藥物相互作用是引起上述現(xiàn)象產(chǎn)生的主要原因。本文擬從抗血小板藥物在臨床個(gè)體化給藥過(guò)程中藥物相互作用、基因多態(tài)性和血小板功能監(jiān)測(cè)方面存在的問(wèn)題作一綜述。

1 藥物相互作用

臨床上，與抗血小板藥物存在相互作用的常見(jiàn)藥物為質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）和他汀類藥物[5-6]。此外，抗血小板藥物與鈣拮抗藥、華法林及非甾體類抗炎藥等也存在一定的相互作用。

1.1 PPI類藥物

抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”，如阿司匹林既可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶達(dá)到抑制血小板活化和血栓形成的目的，又會(huì)損傷消化道黏膜，從而導(dǎo)致潰瘍形成和出血；其他抗血小板藥物，如氯吡格雷會(huì)加重消化道損傷，二者聯(lián)用時(shí)損傷加重。因此，根據(jù)2012更新版《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》，可對(duì)易發(fā)生消化道損傷的高危人群預(yù)防性使用PPI類藥物[7]。

氯吡格雷是前體藥物，其口服后經(jīng)肝藥酶[細(xì)胞色素P450酶（CYP）2C19、CYP3A4]代謝為活性代謝產(chǎn)物后，才能與血小板膜P2Y12受體結(jié)合，起到抑制血小板活性的作用[8]。某些PPI類藥物也經(jīng)CYP2C19代謝，二者聯(lián)用時(shí)可能抑制CYP2C19活性，使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度減低，導(dǎo)致其血小板抑制效果降低[9]。

關(guān)于PPI與氯吡格雷聯(lián)用是否存在相互作用仍存在爭(zhēng)議，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）、歐盟相繼警示氯吡格雷不能與奧美拉唑及埃索美拉唑聯(lián)合應(yīng)用，但不包括其他PPI類藥物。Juurlink DN等[10]通過(guò)一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等PPI較單用氯吡格雷會(huì)顯著增加心臟病的復(fù)發(fā)率，增加患者再梗危險(xiǎn)，但泮托拉唑無(wú)此副作用。對(duì)此也有不一致的臨床證據(jù)，如Hsiao FY等[11]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，接受聯(lián)用PPI的組別與單用氯吡格雷組的再次入院率和主要不良心血管事件的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。進(jìn)一步研究提示，奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉唑等不同PPI之間也無(wú)顯著性差別，表明PPI和氯吡格雷聯(lián)用是安全的。

1.2 他汀類藥物

他汀類藥物可以調(diào)節(jié)血脂、改善內(nèi)皮功能、影響血小板功能、抑制炎癥、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等，可以大幅度降低心血管事件的發(fā)生，并顯著改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征的預(yù)后[12]，臨床上常與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用。

普伐他汀為水溶性他汀類藥物，主要通過(guò)非依賴CYP酶系的途徑進(jìn)行代謝；除普伐他汀外的他汀類藥物均是肝臟酶CYP酶系的底物，如阿托伐他汀、辛伐他汀等，主要通過(guò)CYP3A4代謝[6]。因此，從藥動(dòng)學(xué)理論上來(lái)說(shuō)，經(jīng)CYP酶系代謝的他汀類藥物與氯吡格雷在藥動(dòng)學(xué)方面存在潛在的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，可能會(huì)影響氯吡格雷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的過(guò)程[13]。

關(guān)于他汀類藥物與氯吡格雷相互作用的臨床證據(jù)尚不一致，Saw J等[14]通過(guò)一項(xiàng)納入15 603名患者的CHARISMA試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)同時(shí)服用經(jīng)CYP3A4代謝的他?。ò⑼蟹ニ　⒙宸ニ?、辛伐他汀）或不經(jīng)CYP3A4代謝的他?。ㄆ辗ニ?、氟伐地?。?，相對(duì)于單用氯吡格雷組，包括心肌梗死、卒中或心血管源性死亡的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。Heintjes EM等[15]通過(guò)一項(xiàng)大型回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀4種他汀發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分別為0.75%、1.03%、1.15%和1.72%，將辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀3種他汀類型分為一組，瑞舒伐他汀組風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率降低了28%，表明與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，選擇瑞舒伐他汀是較好的選擇。

2 基因多態(tài)性

近年來(lái)人類基因組的研究顯示，基因多態(tài)性是導(dǎo)致患者對(duì)藥物反應(yīng)多樣性的重要原因。與氯吡格雷代謝相關(guān)的酶CYP3A 4/5、CYP2C19、CYP1A 2和CYP2B6等，其活性在人群散布中呈明顯的遺傳多態(tài)性，其多態(tài)性直接影響患者對(duì)氯吡格雷的吸收和代謝，并與患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)[16]。目前，對(duì)氯吡格雷的基因多態(tài)性研究多集中在CYP2C19基因型，已知氯吡格雷的4種代謝表型為：（1）超快代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*17的雜合子*1/*17或純合子*17/*17；（2）快速代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，可表現(xiàn)為CYP2C19*1/*1；（3）中間代謝型，攜帶1個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因和1個(gè)野生型基因的雜合子，可表現(xiàn)為CYP2C19*1/* 2或*1/*3；（4）慢代謝型，攜帶2個(gè)突變的功能缺失型等位基因，可表現(xiàn)為突變純合子CYP2C19*2/*2或*3/*3，也可能表現(xiàn)為突變雜合子CYP2C19*2/*3[17]。

Xie HG[18]的研究顯示，漢族人群中為氯吡格雷慢代謝型者約為14%。謝婧等[19]的分析顯示，常規(guī)劑量（75mg/d）應(yīng)用氯吡格雷時(shí)，超快代謝基因型者比非攜帶者發(fā)生心血管血栓性事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率降低了18%，出血性事件增加了20%，而慢代謝型者則存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)已有較多的醫(yī)院開(kāi)展了針對(duì)氯吡格雷的基因多態(tài)性監(jiān)測(cè)，針對(duì)基因類型采用不同的抗血小板治療方案，極大程度上減少了不良心血管事件和出血事件的發(fā)生[20-21]。目前，尚缺乏足夠的臨床試驗(yàn)來(lái)幫助確定該人群的適合劑量及給藥方案，我國(guó)抗血小板治療專家達(dá)成共識(shí)，暫未對(duì)CYP2C19基因型檢測(cè)進(jìn)行常規(guī)推薦[22]。

3 血小板功能監(jiān)測(cè)

目前，心血管疾病治療中常用的幾類藥物均有相應(yīng)的指標(biāo)可對(duì)藥物的療效做出相應(yīng)評(píng)價(jià)。如，抗高血壓藥物的血壓監(jiān)測(cè)，他汀類藥物的血脂監(jiān)測(cè)，抗心律失常藥物的心律、心率監(jiān)測(cè)，抗凝藥物的凝血功能監(jiān)測(cè)等，這些監(jiān)測(cè)可對(duì)藥物的療效做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，有效地防止治療過(guò)度和治療不足。作為治療風(fēng)險(xiǎn)最大、治療窗最窄的抗血小板藥物的治療方案多基于臨床試驗(yàn)，沒(méi)有公認(rèn)的常規(guī)監(jiān)測(cè)手段以針對(duì)患者進(jìn)行用藥方案的及時(shí)調(diào)整[23]。

目前，常用的血小板功能監(jiān)測(cè)方法有光學(xué)比濁法、VerifyNow儀分析法、血栓彈力圖和血管擴(kuò)張刺激磷蛋白磷酸化法等[24-25]，上述方法分別存在操作耗時(shí)長(zhǎng)、價(jià)格昂貴、體內(nèi)環(huán)境差異大和難以實(shí)現(xiàn)大樣本量監(jiān)測(cè)等缺點(diǎn)。通過(guò)上述監(jiān)測(cè)方法均可以證實(shí)抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的存在，且多種方法診斷的抗血小板藥物低反應(yīng)，如阿司匹林、氯吡格雷等，與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的血栓性不良反應(yīng)相關(guān)，但通過(guò)血小板功能監(jiān)測(cè)調(diào)整治療方案的臨床獲益尚不能有效證實(shí)。

Siller-Matula JM等[26]進(jìn)行的前瞻性MADONNA研究，將798例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）患者分為血小板功能監(jiān)測(cè)組和未監(jiān)測(cè)組，對(duì)于監(jiān)測(cè)組中有高血小板反應(yīng)性患者，增加氯吡格雷劑量或換用普拉格雷直至血小板功能達(dá)標(biāo)。1個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測(cè)組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯低于未監(jiān)測(cè)組（0.2%vs.1.9%），多變量Cox回歸分析顯示，未監(jiān)測(cè)組發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)是監(jiān)測(cè)組的7.9倍，且兩組在心臟性死亡和大出血的發(fā)生率無(wú)顯著差異。研究表明，該個(gè)體化抗血小板治療在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上改善了療效，但該試驗(yàn)非隨機(jī)、非盲法，存在一定的局限性。MontalescotG等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)ARCTIC研究，將2 440例PCI患者隨機(jī)分為兩組，一組接受血小板功能監(jiān)測(cè)，并在此基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量，另一組未進(jìn)行血小板功能監(jiān)測(cè)，僅給予傳統(tǒng)劑量。結(jié)果顯示，1年內(nèi)監(jiān)測(cè)組和未監(jiān)測(cè)組出現(xiàn)終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為8.6%和7.9%，兩組支架內(nèi)血栓和緊急血運(yùn)重建的發(fā)生率分別為4.4%和4.5%，兩組中心肌梗死、卒中等缺血終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明根據(jù)血小板功能監(jiān)測(cè)調(diào)整治療的策略并不能改善患者的臨床結(jié)局。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，為應(yīng)對(duì)阿司匹林和氯吡格雷存在的個(gè)體化療效差異，已有多種新藥上市或正處于研發(fā)階段，如普拉格雷、替格瑞洛。普拉格雷主要經(jīng)由酯酶代謝，而替格瑞洛為活性藥物，吸收后無(wú)須代謝可直接發(fā)揮P2Y12受體抑制作用，且兩者與氯吡格雷相比均具有更強(qiáng)的抗血小板作用，最大程度地避免了藥物相互作用和基因多態(tài)性對(duì)抗血小板效應(yīng)的影響[28]。

關(guān)于血小板功能監(jiān)測(cè)尚無(wú)公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)血小板功能監(jiān)測(cè)調(diào)整治療方案的臨床試驗(yàn)尚不能明確證實(shí)有顯著的臨床獲益，導(dǎo)致血小板功能監(jiān)測(cè)受到質(zhì)疑，相關(guān)指南并未常規(guī)推薦進(jìn)行血小板功能監(jiān)測(cè)[22，29]。因此，與臨床療效相關(guān)度良好的新型血小板功能監(jiān)測(cè)方法尚待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究。

綜上所述，個(gè)體化給藥是未來(lái)臨床用藥的發(fā)展方向，理想狀態(tài)下的抗血小板藥物個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)，應(yīng)該首先根據(jù)基因多態(tài)性監(jiān)測(cè)結(jié)果選擇合適的藥物及對(duì)初始劑量進(jìn)行設(shè)計(jì)，然后結(jié)合患者臨床合并用藥情況，從藥物相互作用等方面考慮再次進(jìn)行方案調(diào)整，最后在長(zhǎng)期抗血小板治療中，采用合理的血小板功能監(jiān)測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，才能最大程度地減少抗血小板效應(yīng)不足導(dǎo)致的血栓性事件或抗血小板效應(yīng)過(guò)度導(dǎo)致的出血性事件。

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（編輯：陶婷婷）

R969.3

A

1001-0408（2015）20-2878-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.48

2014-09-04

2014-12-11）