毛振沙，肖 農(nóng)（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科，重慶 400014）

唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇的研究進(jìn)展

毛振沙＊，肖 農(nóng)#（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科，重慶 400014）

目的：為唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇的臨床實(shí)踐提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：唑尼沙胺是一種廣譜的新型抗癲癇藥，具有較好的生物利用度，口服吸收迅速完全。兒童用藥的劑量范圍為2～12mg/（kg·d），維持劑量為8～8.5mg/（kg·d）。唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇安全有效，可作為兒童癲癇綜合征（嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征和青少年肌陣攣性癲癇）的二線藥物。結(jié)論：唑尼沙胺單藥或添加治療兒童耐藥性癲癇具有良好的療效、安全性及耐受性，為兒童耐藥性癲癇治療提供更多選擇。

唑尼沙胺；兒童；耐藥性癲癇；藥動(dòng)學(xué)；療效；安全性

＊住院醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：神經(jīng)康復(fù)。電話：023-63633040。E-mail：1006143712@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授。研究方向：神經(jīng)康復(fù)。電話：023-63633040。E-mail：xiaonongw l@163.com

癲癇（Epilepsy）是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一。全世界癲癇患者約為5 000萬(wàn)，其中4 000萬(wàn)患者在發(fā)展中國(guó)家[1]。我國(guó)癲癇患者約900萬(wàn)，大部分起病于兒童期[2]。約20%～30%癲癇患兒經(jīng)過(guò)2種或2種以上抗癲癇藥（Antiepileptic drugs，AEDs）正規(guī)治療后仍不能控制發(fā)作，稱為藥物難治性癲癇或耐藥性癲癇。2000年，唑尼沙胺（Zonisam ide）作為新一代AEDs被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。與傳統(tǒng)AEDs相比，新型AEDs沒(méi)有或少有肝酶誘導(dǎo)作用，少有藥物間相互作用和不良反應(yīng)，為耐藥性癲癇的治療帶來(lái)了更多希望，受到關(guān)注[3]。國(guó)內(nèi)鮮有唑尼沙胺治療耐藥性癲癇的研究報(bào)道，在兒童耐藥性癲癇中的應(yīng)用與研究更是罕見(jiàn)，現(xiàn)就唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)和劑量推薦、療效分析、安全性與耐受性研究作一綜述，旨在更好地指導(dǎo)兒童耐藥性癲癇的治療。

1 作用機(jī)制

唑尼沙胺是磺胺類(lèi)AEDs，活性成分是1，2-苯異 唑3-甲基磺酰胺，最終以藥物原型或葡糖苷酸形式經(jīng)尿液排泄[3]。其抗癲癇的主要作用機(jī)制是通過(guò)阻滯電壓依賴型鈉離子通道和T型鈣離子通道，阻滯神經(jīng)元同步放電和癲癇性活動(dòng)，抑制癲癇發(fā)作的擴(kuò)散[4]；另一種潛在作用機(jī)制是對(duì)過(guò)量一氧化氮產(chǎn)物和自由基產(chǎn)生抑制效應(yīng)。MoriA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，唑尼沙胺通過(guò)清除過(guò)多一氧化氮來(lái)調(diào)節(jié)與癲癇發(fā)作起源和擴(kuò)散密切相關(guān)的環(huán)鳥(niǎo)苷酸形成，也可以抑制小鼠鐵誘導(dǎo)致癇灶內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化。通過(guò)這些效應(yīng)保護(hù)神經(jīng)元免受自由基損傷，維持神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。

2 藥動(dòng)學(xué)和劑量推薦

2.1 藥動(dòng)學(xué)

唑尼沙胺具有好的生物利用度（＞95%）及線性藥動(dòng)學(xué)特征，口服吸收迅速、完全，2～6 h達(dá)到峰濃度，在血漿中的半衰期約為63 h，達(dá)到穩(wěn)定的劑量可以維持穩(wěn)態(tài)達(dá)14 d[3]。唑尼沙胺屬于紅細(xì)胞載藥，有利于組織間的分布，經(jīng)毛細(xì)血管運(yùn)輸穿過(guò)血腦屏障，從而平衡穿過(guò)血腦屏障的藥物濃度[6]。

傳統(tǒng)AEDs會(huì)影響其他藥物在肝臟的代謝，在添加治療時(shí)，藥動(dòng)學(xué)的相互作用較常見(jiàn)，且可能干擾一些內(nèi)源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)換率，如激素、維生素[7]。目前，大量研究報(bào)道唑尼沙胺不影響其他常用AEDs的藥動(dòng)學(xué)，也不抑制細(xì)胞色素P450（CYP）活性，而CYP3A4酶誘導(dǎo)物或抑制劑可能會(huì)改變唑尼沙胺的藥動(dòng)學(xué)[7-9]。Mandelbaum DE等[10]研究發(fā)現(xiàn)，唑尼沙胺聯(lián)合左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）治療預(yù)后較LEV添加其他AEDs明顯惡化，提示唑尼沙胺可能影響LEV藥動(dòng)學(xué)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證明。

2.2 劑量推薦

李彩燕[11]的研究發(fā)現(xiàn)，成人唑尼沙胺治療的劑量范圍為100～600mg/d，常用劑量為300～600mg/d，添加治療部分性發(fā)作的有效性更高，提示唑尼沙胺的有效性可能具有劑量依賴性。Sackellares JC等[12]報(bào)道，唑尼沙胺＞200 mg/d與≤200 mg/d治療有效率一致，因此唑尼沙胺的療效與劑量可能存在更為復(fù)雜的關(guān)系。兒童給藥劑量按體質(zhì)量計(jì)算，通常唑尼沙胺劑量范圍為2～12mg/（kg·d），起始劑量為1mg/（kg·d），每1～2周加量1～2mg/（kg·d），維持劑量為8～8.5 mg/（kg·d）[10，13-14]。Kim HL等[15]的研究中唑尼沙胺最大劑量高達(dá)44.4mg/（kg·d）。Eun SH等[16]關(guān)于不同劑量組唑尼沙胺療效及安全性的研究表明，低劑量組[3～4mg/（kg·d）]和高劑量組[6～8mg/（kg·d）]療效分別為63.1%、57.6%，與成人劑量（100～600 mg）效應(yīng)研究結(jié)果一致。

3 療效分析

3.1 適應(yīng)證

唑尼沙胺作為一線或輔助藥物對(duì)成人部分性癲癇具有較好的療效，對(duì)兒童部分性和全身性癲癇，尤其是肌陣攣性癲癇具有廣譜療效，也是嬰兒痙攣癥（Infantile spasms，IS）、Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）和青少年肌陣攣性癲癇（Juvenilemyoclonusepilepsy，JME）的二線藥物[17]。Yun MS等[18]關(guān)于高劑量唑尼沙胺單藥治療IS患兒研究中，41.2%患兒達(dá)到完全緩解。Kothare SV等[19]對(duì)唑尼沙胺治療JME的療效和耐受性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，單藥療效為80%。Lee YJ等[14]關(guān)于唑尼沙胺添加治療兒童難治性癲癇的療效及耐受性的回顧性研究報(bào)道，用藥隨訪時(shí)間至少大于6月，唑尼沙胺對(duì)兒童癲癇綜合征的療效分別為嬰兒癲癇性腦?。↖nfantile epileptic encephalopathy，EIEE）50%、嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣癲癇（Severemyoclonic epilepsy in infancy，SMEI）45.5%、LGS 45.0%、IS26.9%，其中13.8%LGS患兒和9.1%SMEI患兒達(dá)到完全緩解。Velizarova R等[20]的研究表明，唑尼沙胺添加治療對(duì)青少年難治性失神發(fā)作也有一定療效（61.5%）。然而，唑尼沙胺在耐藥性癲癇患兒中的研究現(xiàn)狀與應(yīng)用較成人患者局限，可能與唑尼沙胺在兒童和成人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)不同有關(guān)[8]，不能直接以成人相關(guān)研究成果作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因而仍需大量關(guān)于唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究證明。

3.2 療效影響因素

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，唑尼沙胺療效與智力水平及療程有關(guān)，而與用藥劑量無(wú)明顯相關(guān)性[13，17，21]。Iinuma K等[21]對(duì)759例癲癇患兒使用唑尼沙胺的療效進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，智力正常組療效明顯高于智力低下組（78%vs.43%），智力低下組中部分性發(fā)作組療效高于全身性發(fā)作組（50%vs.36%）。智力低下組療效更低的原因可能與智力低下兒童中難治性癲癇的患病比例更高有關(guān)。藥物保留率是指一定觀察期后繼續(xù)使用初始治療藥物的例數(shù)與初始使用該藥的例數(shù)的比例，是藥物有效性和安全性的綜合體現(xiàn)。唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇保留率高，但不同療程唑尼沙胺療效有差異[13，21]。Karimzadeh P等[13]對(duì)唑尼沙胺添加治療兒童耐藥性癲癇研究中，隨訪至用藥后6個(gè)月，唑尼沙胺保留率為89.7%，且1個(gè)月和6個(gè)月療效分別為49.2%、31.1%。因此，進(jìn)一步明確唑尼沙胺治療兒童耐藥性癲癇的長(zhǎng)程保留率及療效維持情況可能是未來(lái)研究的方向。

無(wú)論單藥還是添加治療，唑尼沙胺對(duì)兒童耐藥性癲癇均有一定的療效[13，14，16，22]。Eun SH等[16]和Kim DW等[22]的研究顯示，唑尼沙胺單藥治療兒童癲癇療效分別為70.8%、60.4%。Karimzadeh P等[13]和Lee YJ等[14]關(guān)于唑尼沙胺添加治療兒童耐藥性癲癇研究表明，40.2%～48.5%患兒治療有效。ToschesWA等[23]的研究顯示，唑尼沙胺單藥與添加治療的療效分別為75.6%、66.7%，而單藥治療完全緩解率明顯高于添加治療（55.6%vs.28.9%）。Kayani S等[3]和ToschesWA等[23]的研究顯示，唑尼沙胺單藥治療較添加治療安全性更高，但唑尼沙胺添加治療相關(guān)研究較單藥治療多，而關(guān)于療效的對(duì)比研究較少，且療效的差異并不明確。就研究對(duì)象來(lái)說(shuō)，選擇單藥治療患兒較聯(lián)合用藥患兒癲癇發(fā)作可能更輕，因此療效可能更好。將唑尼沙胺作為一線首選藥物的臨床研究報(bào)道相對(duì)少，這可能與藥物本身的療效及成本有關(guān)。

3.3 藥物相互作用

當(dāng)單藥抗癲癇治療效果不理想時(shí)，添加治療可能使發(fā)作得到更好的控制，但添加治療可能導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)間的相互影響。因此，明確唑尼沙胺與其他AEDs的相互作用非常重要。

BialerM等[24]的研究報(bào)道，唑尼沙胺不會(huì)對(duì)苯妥英鈉、卡馬西平及丙戊酸的穩(wěn)態(tài)濃度產(chǎn)生影響。Shellenberger K等[25]在臨床添加治療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪和10，11-環(huán)氧化卡馬西平的清除率明顯降低，但并未發(fā)現(xiàn)丙戊酸、拉莫三嗪、苯妥英鈉和卡馬西平藥動(dòng)學(xué)的明顯改變。部分AEDs可以通過(guò)調(diào)節(jié)肝酶活性影響唑尼沙胺的藥動(dòng)學(xué)特征[26-27]。添加卡馬西平和苯妥英鈉時(shí)，唑尼沙胺的半衰期縮短可能與唑尼沙胺的代謝被加速有關(guān)[26]。Seino M等[27]和Masuda Y等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸只對(duì)唑尼沙胺在血漿中的穩(wěn)態(tài)水平有影響，而卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥的治療濃度對(duì)唑尼沙胺與血漿蛋白的結(jié)合水平?jīng)]有影響。

Nagamoto I等[29]的動(dòng)物研究中，唑尼沙胺添加苯妥英鈉或丙戊酸比單藥治療的療效更好，且唑尼沙胺在血漿和大腦中的濃度隨丙戊酸和苯妥英鈉用藥劑量增加而增高的趨勢(shì)。唑尼沙胺添加苯巴比妥治療的效果同樣較單藥治療好，但添加苯巴比妥治療時(shí)，只有大腦中唑尼沙胺的濃度會(huì)增加[30]。M imakiT等[31]的研究闡明，巴比妥類(lèi)藥物增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)唑尼沙胺特異性結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量和密度。M cJilton J等[32]的研究提示，唑尼沙胺添加拉莫三嗪治療增加了唑尼沙胺的血漿濃度，拉莫三嗪可能抑制唑尼沙胺的清除。BialerM等[33]的研究數(shù)據(jù)表明，唑尼沙胺與其他AEDs的相互作用在添加用藥時(shí)非常重要，此時(shí)需要對(duì)唑尼沙胺的劑量作適當(dāng)調(diào)整。

4 安全性與耐受性

4.1 不良反應(yīng)

VerdierMC等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，唑尼沙胺的有效血藥濃度為10～40μg/m l，神經(jīng)毒性濃度大于70μg/m l。Karimzadeh P等[13]研究發(fā)現(xiàn)，唑尼沙胺添加治療兒童耐藥性癲癇不良反應(yīng)發(fā)生率為16.4%，且發(fā)生不良反應(yīng)者唑尼沙胺劑量均超過(guò)200mg/d（體質(zhì)量均大于20 kg）。而Mandelbaum DE等[10]研究表明，在2.5～34.5mg/（kg·d）劑量范圍內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量無(wú)關(guān)。Iinuma K等[21]和Ohtahara S等[35]的研究表明，兒童唑尼沙胺治療不良反應(yīng)發(fā)生率較成人低（24.3%vs.40.1%），而添加用藥不良反應(yīng)發(fā)生率都較單藥治療高（29.4%vs.18.9%，28% vs.16%）。Iinuma K等[21]的研究中不同年齡組唑尼沙胺不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，但小于1歲患兒不良反應(yīng)發(fā)生率為50%，智力正常組與智力低下組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21%、28%。

唑尼沙胺治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為心理、精神癥狀，包括嗜睡、疲倦、易怒或易激動(dòng)、幻覺(jué)或妄想、嘆氣、神經(jīng)衰弱、焦慮或抑郁；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括共濟(jì)失調(diào)、眩暈或頭暈、復(fù)視及視物模糊、構(gòu)音障礙；胃腸道不良反應(yīng)包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛[15，36]。Biton V[36]和Paul E等[37]的研究提示，唑尼沙胺治療過(guò)程中還須警惕閉汗癥、血尿、尿石癥等。

唑尼沙胺治療相關(guān)尿石癥相對(duì)罕見(jiàn)。Taguchi S等[38]和Sato S等[39]分別報(bào)道了唑尼沙胺治療相關(guān)硅酸鹽尿石癥和鈣酸鹽尿石癥個(gè)案，認(rèn)為結(jié)石形成可能與尿液堿化和硅酸鹽濃度增加有關(guān)，強(qiáng)調(diào)短期脫水狀態(tài)下唑尼沙胺相關(guān)尿石癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。Go T[40]的研究證明，唑尼沙胺不導(dǎo)致尿液堿化。因此，目前唑尼沙胺治療相關(guān)尿石癥形成機(jī)制尚不明確，但在長(zhǎng)期應(yīng)用唑尼沙胺治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)泌尿系統(tǒng)可能降低尿石癥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有家族史和處于特殊生理狀態(tài)的患兒[36]。

4.2 耐受性

KayaniS等[3]的研究指出，兒童唑尼沙胺治療通常耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕、中度，通過(guò)降低劑量或停藥均能有效控制，因不良反應(yīng)終止治療的情況相對(duì)少見(jiàn)。Tan HJ等[41]研究報(bào)道其不良反應(yīng)的發(fā)生率為44%，但因此終止治療的只有17%。White JR等[42]研究報(bào)道精神不良事件和認(rèn)知不良事件是終止唑尼沙胺治療的主要原因，其發(fā)生率分別為6.9%和5.8%。精神不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素包括既往精神疾病史、癥狀性全面性癲癇、唑尼沙胺血漿濃度過(guò)低；認(rèn)知不良事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素為添加AEDs種類(lèi)過(guò)多和唑尼沙胺血漿濃度過(guò)低。Lee YJ等[14]的研究表明，不良反應(yīng)多發(fā)生在開(kāi)始用藥的前幾周，且隨時(shí)間推移遞減，通過(guò)緩慢加量和用藥療程可以提高唑尼沙胺耐受性。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，早期正確診斷和最佳治療是目前兒童癲癇研究的熱點(diǎn)[43]，唑尼沙胺作為新型廣譜AEDs，單藥或添加治療兒童耐藥性癲癇具有良好的療效、安全性及耐受性，尤其是對(duì)IS、JMS等具有廣譜療效，為兒童耐藥性癲癇治療提供更多選擇。目前，唑尼沙胺在兒童癲癇中的應(yīng)用相對(duì)局限，缺乏大量多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究[44]，因此進(jìn)一步研究唑尼沙胺劑量效應(yīng)關(guān)系、藥物間相互作用機(jī)制、小年齡組及長(zhǎng)程治療的安全性、增加新AEDs的成本-效益以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)等，能更好地指導(dǎo)唑尼沙胺在兒童耐藥性癲癇中的應(yīng)用[45-46]。

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（編輯：陶婷婷）

R971.6

A

1001-0408（2015）20-2874-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.47

2015-03-06

2015-05-13）