王燕萍，陳 婭，武新安，趙 龍（.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院東崗院區(qū)，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院骨科，蘭州 730000）

慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物治療進(jìn)展

王燕萍1，2＊，陳 婭1，武新安1，趙 龍2，3#（1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院東崗院區(qū)，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院骨科，蘭州 730000）

目的：了解慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)及抗菌藥物治療進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：慢性骨髓炎感染致病菌具有復(fù)雜的特點(diǎn)，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧菌同時存在，甚至有真菌感染的存在。近年來陽性球菌感染率下降，陰性菌感染率上升。其抗感染治療主要有全身治療和局部治療，其中抗菌藥物的局部使用是目前研究的重點(diǎn)，抗感染骨材料在臨床應(yīng)用中逐漸廣泛。但與此同時，抗菌藥物的全身應(yīng)用與局部應(yīng)用是否容易誘導(dǎo)耐藥等問題則是需要關(guān)注和研究解決的重點(diǎn)。

慢性骨髓炎；細(xì)菌學(xué)研究；抗菌藥物；抗感染骨材料

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0931-8357126。E-mail：wangyp317@sina.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，博士。研究方向：關(guān)節(jié)及創(chuàng)傷骨科。電話：0931-8357127。E-mail：zhao712@hotmail.com

慢性骨髓炎（Chronic osteomyelitis）是由化膿性細(xì)菌引起的骨膜、骨質(zhì)和骨髓的慢性炎癥，根據(jù)發(fā)病原因主要分為創(chuàng)傷性和血源性兩種，以前者多見。慢性骨髓炎主要以骨組織的壞死、硬化、瘺管和竇道的形成以及長期流膿為特征，常反復(fù)發(fā)作，其基本治療原則包括：徹底清除病灶、消滅殘存細(xì)菌、積極適時骨組織重建修復(fù)骨缺損、皮膚組織缺損修復(fù)、局部及全身應(yīng)用抗菌藥物。慢性骨髓炎伴有無血運(yùn)的壞死組織及對抗菌藥物滲透有阻礙作用的細(xì)菌生物被膜，一般單獨(dú)采用抗菌藥物治療很難達(dá)到痊愈，手術(shù)清創(chuàng)是治愈慢性骨髓炎必需的手段，而合理地聯(lián)合全身或局部抗菌藥物的應(yīng)用大大提高了慢性骨髓炎的治愈率。本文擬就慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)和抗菌藥物應(yīng)用作一綜述。

1 慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)

慢性骨髓炎的抗感染治療中，抗感染藥的選擇應(yīng)參考病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，臨床標(biāo)本的正確采集是得到準(zhǔn)確檢驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵。其中，竇道分泌物培養(yǎng)是了解慢性骨髓炎病原菌的常用方法，也是應(yīng)用抗菌藥物的主要依據(jù)。竇道是慢性骨髓炎病灶向外環(huán)境排出壞死組織及膿液的通道，病灶中的病原菌將隨著分泌物流出體外[1]。

慢性骨髓炎感染致病菌具有復(fù)雜的特點(diǎn)，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧菌同時存在，甚至有真菌感染的存在。如，尹秀云等[2]報(bào)道了1例黃曲霉菌引起的骨髓炎，葉嘉等[3]報(bào)道了1例新型隱球菌引起的肋骨骨髓炎。葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬是引起慢性骨髓炎的主要致病菌，其中金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌為最常見的兩種病原菌。遲濤勝等[4]對化膿性骨髓炎主要致病菌感染率進(jìn)行了排序，由高到低依次為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、普通變形桿菌、表皮葡萄球菌、枸櫞酸桿菌、草綠色鏈球菌。近年來的研究顯示，慢性骨髓炎中陽性球菌感染率下降，陰性菌感染率上升，其中，銅綠假單胞菌感染已經(jīng)上升到第2位，說明骨髓炎的感染類型已發(fā)生較大變化。內(nèi)源性的正常菌群或來自周圍環(huán)境中的條件致病菌，已成為化膿性骨髓炎的主要致病菌，在近幾年中細(xì)菌耐藥發(fā)生了較大變化，菌種耐藥率增加，給臨床治療骨髓炎帶來新的難度。

蘇建榮等[5]的研究特別指出厭氧菌在慢性骨髓炎中的重要性。慢性骨髓炎的感染常常是需氧菌、厭氧菌同時存在，經(jīng)久不愈的慢性骨髓炎患者或有厭氧菌感染。厭氧菌感染常為多菌性，有細(xì)菌協(xié)同現(xiàn)象，厭氧菌中最多見的脆弱類桿菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，能顯著降低病灶中青霉素的濃度并將其滅活，采用抗菌藥物治療時必須加以考慮。

近年來，腸球菌感染發(fā)生率逐漸升高，廣譜抗菌藥物應(yīng)用日益廣泛，腸球菌已發(fā)展成醫(yī)院感染中重要的致病菌之一，關(guān)于腸球菌導(dǎo)致的慢性骨髓炎的臨床報(bào)道也逐漸增多。時寧文等[6]報(bào)道了5例屎腸球菌所致的慢性骨髓炎的病例，對左氧氟沙星、莫西沙星、青霉素、高濃度慶大霉素和鏈霉素均耐藥，而對利福平和四環(huán)素表現(xiàn)出部分耐藥，萬古霉素和利奈唑胺對非抗萬古霉素的腸球菌感染較敏感。

慢性骨髓炎的難治性除其疾病本身的解剖學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)決定外，還存在各種因素。近年來，研究較多的細(xì)菌生物膜（Bacterialbiofilm，BBF）理論認(rèn)為，慢性骨髓炎BBF的形成是難治的主要原因之一。BBF是由細(xì)菌群體附著于有生命或無生命物體表面，分泌胞外大分子將自身包裹，具有特殊的內(nèi)部生態(tài)環(huán)境和不同的細(xì)菌基因表達(dá)[7]。BBF可在壞死軟組織、骨組織表面形成，對細(xì)菌具有保護(hù)作用，大大增強(qiáng)細(xì)菌對抗菌藥物的抵抗力，導(dǎo)致細(xì)菌難以徹底清除，使慢性骨髓炎反復(fù)發(fā)作、感染。BBF的生長包括黏附、發(fā)展和成熟3個階段。慢性骨髓炎的各種致病菌，在其形成BBF的過程中都有其獨(dú)自特點(diǎn)，根據(jù)這些特點(diǎn)設(shè)計(jì)治療方案可成為抗BBF感染慢性骨髓炎的治療方法之一[8]。細(xì)菌L型的存在也是慢性骨髓炎難以治愈的原因之一。陳曉東等[9]從37例慢性骨髓炎患者標(biāo)本中分離出細(xì)菌L型19例，顯示細(xì)菌L型有較高的檢出率，表明細(xì)菌L型存在于絕大部分的慢性化膿性骨髓炎感染灶內(nèi)。結(jié)合慢性化膿性骨髓炎的發(fā)病特點(diǎn)，認(rèn)為細(xì)菌L型感染與慢性化膿性骨髓炎的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，可能是其反復(fù)發(fā)作、難以治愈的主要原因之一。臨床對慢性骨髓炎患者除常規(guī)手術(shù)外，僅行普通細(xì)菌培養(yǎng)而忽視了細(xì)菌L型。因兩者的藥物敏感度不同，僅選用普通細(xì)菌敏感的抗菌藥物，治療后表面炎癥消退，細(xì)菌L型得以保留，當(dāng)機(jī)體抵抗力低下時，細(xì)菌L型成為致病菌，引起骨髓炎反復(fù)發(fā)作。目前，很多醫(yī)院檢驗(yàn)科室未開展細(xì)菌L型檢測，故此方面研究資料較少。

2 抗菌藥物的全身應(yīng)用

治療慢性骨髓炎的抗菌藥物應(yīng)在骨組織中具有較好的動力學(xué)分布。第1次清創(chuàng)后，在細(xì)菌培養(yǎng)的同時，醫(yī)師可以根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物，首選廣譜抗菌藥物。碳青霉烯類如亞胺培南、美洛培南，糖肽類如萬古霉素、利奈唑胺，四環(huán)素類藥物敏感率較高，而青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物的敏感率在逐漸下降，不宜用于嚴(yán)重、化膿性、病程長的慢性骨髓炎的治療，僅在輕癥患者中經(jīng)驗(yàn)性適當(dāng)使用?！稛岵　刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g43版）》推薦，在微生物培養(yǎng)結(jié)果前若耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的可能性較大，經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素進(jìn)行治療；若MRSA可能性較小，使用青霉素類藥物，如萘夫西林、苯唑西林鈉，或者第三代頭孢類藥物，如頭孢他啶、頭孢吡肟，并在治療前先進(jìn)行骨組織和血培養(yǎng)。當(dāng)取得病原菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)根據(jù)臨床治療效果和培養(yǎng)結(jié)果及時考慮是否更換敏感藥物，并且要大劑量、足療程、聯(lián)合用藥[10]。

Richter-Hintz D等[11]研究顯示，對于革蘭陽性菌感染可能性較大的難治性的慢性骨髓炎，利福平與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，能有效提高抗菌藥物的療效。趙巍等[12]通過聯(lián)合應(yīng)用利福平與萬古霉素，治愈了12例感染MRSA的創(chuàng)傷骨科患者，顯示利福平與萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用對MRSA感染的慢性骨髓炎治療效果較好，但在采用此治療方案的同時，應(yīng)警惕藥物聯(lián)合應(yīng)用可能引起的不良反應(yīng)。

治療慢性骨髓炎的全身給藥途徑有口服、靜脈給藥兩種，臨床常用的給藥方法是在靜脈用藥1～3周后，改為口服給藥4～6周，療程較長。在完成慢性骨髓炎的清創(chuàng)、處置死腔、軟組織覆蓋后，可根據(jù)藥敏結(jié)果短期靜脈滴注抗菌藥物和中長期口服抗菌藥物。慢性骨髓炎的治療療程應(yīng)到局部血運(yùn)重建為止[13]，其中兒童慢性骨髓炎的療程可適當(dāng)延長。Howard-JonesAR等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評價，認(rèn)為兒童慢性骨髓炎的抗感染療程應(yīng)達(dá)到3～6月。目前，國內(nèi)外學(xué)者對抗菌藥物的給藥時間及給藥方式并沒有達(dá)成一致。Eyichukw GO等[15]的回顧性研究顯示，慢性骨髓炎患者在充分的清創(chuàng)后，多采用敏感抗菌藥物靜脈給藥48～72 h，口服給藥48周。Howard-JonesAR等[14]研究表明，慢性骨髓炎患兒多先接受4～6周的靜脈抗菌藥物治療，然后再口服抗菌藥物2～3個月。有研究表明，短期的抗菌藥物治療對患者有一定的療效，國內(nèi)外學(xué)者開始思考慢性骨髓炎是否有長期使用抗菌藥物的必要。Euba G等[16]進(jìn)行了關(guān)于比較口服利福平-磺胺甲基異 唑與靜脈使用氯唑西林治療慢性骨髓炎的長期隨訪試驗(yàn)，兩者的治療結(jié)果相當(dāng)。黃永棟[17]只在術(shù)后經(jīng)靜脈滴注抗菌藥物，至體溫正常后1周改用口服抗菌藥物，總療程6周，療效滿意。張杏泉等[18]的研究認(rèn)為，關(guān)于抗感染的治療時機(jī)和策略，術(shù)前2周必須停止一切口服或靜脈滴注抗菌藥物，治療效果較好。因此，關(guān)于慢性骨髓炎的抗感染治療療程和方法，仍需要大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

3 抗菌藥物的局部應(yīng)用

3.1 抗感染骨材料

慢性骨髓炎患者局部常有瘢痕形成或血管損傷，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，抗菌藥物的全身應(yīng)用很難在損傷局部達(dá)到有效的藥物濃度。因此，抗菌藥物的局部應(yīng)用顯得必要，不僅表現(xiàn)在傳統(tǒng)的局部灌洗、高濃度滴注，還隨著聯(lián)合了抗菌藥物的骨水泥、脂質(zhì)體緩釋系統(tǒng)等抗感染骨材料的逐步發(fā)展，得到了越來越多的推廣和應(yīng)用。1970年，Buchholz HW等[19]首次應(yīng)用慶大霉素聯(lián)合骨水泥治療骨感染，為抗菌藥物在抗感染骨材料中的應(yīng)用開啟了新道路。此后，隨著新材料的研發(fā)與抗菌藥物品種的選擇優(yōu)化，越來越多的抗感染骨材料運(yùn)用到臨床治療。

通常加入抗感染骨材料的抗菌藥物要求為廣譜抗菌藥物，應(yīng)具有耐熱性、水溶性、低過敏性、無全身毒副作用、不影響傷口愈合等特性，應(yīng)滿足的基本條件為：（1）抗菌譜廣，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有效；（2）在相對較低的藥物濃度下有抗菌作用；（3）天然耐藥菌株較少；（4）細(xì)菌較難抗藥性；（5）與蛋白質(zhì)結(jié)合較少；（6）潛在過敏性??；（7）對骨材料的機(jī)械性能影響不大；（8）具有熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定型；（9）具有良好的水溶性；（10）能從骨材料中較好地釋放。

Joseph TN等[20]對多種抗菌藥物混合骨材料后的變化進(jìn)行研究，重點(diǎn)研究與骨水泥的混合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可以與骨水泥混合的抗菌藥物有丁胺卡那、阿莫西林、氨芐青霉素、桿菌肽、頭孢孟多、先鋒唑啉、頭孢呋肟、頭孢唑南、頭孢噻吩、環(huán)丙沙星、克林霉素（注射用無菌粉末）、黏菌素、達(dá)托霉素、紅霉素、慶大霉素（注射用無菌粉末）、潔霉素、甲氧苯青霉素、新生霉素、苯唑西林、青霉素、多黏菌素B、鏈霉素、替卡西林、妥布霉素、萬古霉素等。

目前，應(yīng)用較多的抗菌藥物為萬古霉素、慶大霉素、妥布霉素、先鋒唑啉、頭孢呋辛、青霉素等。李有方等[21]在病變骨髓腔內(nèi)放置1～2條先鋒霉素珠鏈，同時全身應(yīng)用敏感抗菌藥物，明顯提高了Ⅰ期手術(shù)植骨和組織瓣移位修復(fù)重建骨髓炎組織缺損的成功率。楊曉形等[22]根據(jù)院內(nèi)微生物學(xué)分布和細(xì)菌耐藥情況，選擇了耐藥率最低的妥布霉素加入骨水泥中進(jìn)行慢性骨髓炎的治療。?；墼频萚23]選擇氨基糖苷類藥物依替米星加入骨水泥中取得較好的臨床效果。其中，萬古霉素因其滿足熱穩(wěn)定性好、低過敏性、水溶性、抗菌譜廣等基本要求，在抗感染骨材料中使用最廣泛，對MRSA等革蘭陽性菌的治療效果明顯，萬古霉素和骨水泥的質(zhì)量比一般為1∶20。治療霉菌感染可以應(yīng)用兩性霉素B骨水泥。

陳紅衛(wèi)等[24]通過研究建議使用喹諾酮類、第三代頭孢菌素類抗菌藥物。喹諾酮類藥物抗菌譜廣、效力強(qiáng)而毒副作用小，應(yīng)用于慢性骨髓炎的治療能順利地滲入到血管不豐富的感染部位，對可能引起慢性骨髓炎的病原體均有抗菌作用，少見嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，喹諾酮類抗菌藥物應(yīng)用與抗感染骨材料的研究主要集中于動物實(shí)驗(yàn)。KyriakiK等[25]評價了搭載有莫西沙星的一種新型的可降解可注射的碳酸鈣骨水泥的體外研究，對葡萄球菌和腸桿菌屬感染療效最好，具有良好的體外釋放度和洗脫濃度，用于治療慢性骨髓炎有較好的發(fā)展前景。Efstathopoulos N等[26]進(jìn)行了含格帕沙星骨水泥用于治療新西蘭大白兔誘導(dǎo)MRSA骨髓炎的動物研究，取得了較好的治療效果。

目前，鮮有證明抗感染骨材料全身毒性反應(yīng)的案例，如Richte r-Hintz D等[27]報(bào)道的1例因置入慶大霉素骨水泥的患者發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng)的病例，但關(guān)于局部毒性反應(yīng)的可能性應(yīng)重視。目前，尚無局部低劑量抗菌藥物系統(tǒng)毒性反應(yīng)的報(bào)道，但有試驗(yàn)研究表明局部高濃度抗生素具有細(xì)胞毒性，主要對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。抗菌藥物在抗感染材料中的局部應(yīng)用雖然可減少全身不良反應(yīng)，但是否會引起其他局部的毒性癥狀或局部過敏等，仍不可忽視。

市售或醫(yī)院自制的抗感染骨材料中多只具有一種抗菌藥物，劉濤[28]的研究報(bào)道了臨床醫(yī)師在自制的骨水泥中加入萬古霉素、妥布霉素、泰能、頭孢唑林等多種抗菌藥物。覃開兵等[29]報(bào)道了在已經(jīng)含有慶大霉素的市售骨水泥中加入根據(jù)藥敏結(jié)果選擇的敏感的混合抗菌藥物粉末進(jìn)行局部聯(lián)合抗感染治療。但是，多種類的抗菌藥物的同時局部使用，是否會增大細(xì)菌耐藥的可能和不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)會，值得商榷?？垢腥竟遣牧现袘?yīng)單一使用抗菌藥物還是聯(lián)合使用抗菌藥物而不會誘導(dǎo)耐藥，將是抗感染骨材料應(yīng)用下一步研究的方向。

3.2 局部閉式灌洗

慢性骨髓炎在徹底清創(chuàng)后，可局部應(yīng)用大量的敏感抗菌藥物進(jìn)行滴入灌洗，既可以在局部形成高濃度抑菌、殺菌，又可以通過高速的流動液體沖走病灶中壞死組織和炎性滲出物等。常用慶大霉素溶于生理鹽水進(jìn)行灌洗，濃度為每500m l生理鹽水加入慶大霉素8～16 u，灌洗1～3周。其次，較常用的還有高濃度的克林霉素[30]、林可霉素和先鋒霉素等，或可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇用藥。

局部閉式灌洗是在病灶清除后行持續(xù)灌洗引流，具有能在局部達(dá)到較高的抗菌濃度的優(yōu)點(diǎn)，也存在缺點(diǎn)：（1）抗菌藥物滲透力弱，很難滲入死腔和周圍纖維瘢痕組織內(nèi)發(fā)揮作用；（2）細(xì)菌長期接觸抗菌藥物后可發(fā)生變異，產(chǎn)生耐藥性，沖洗過程中需要反復(fù)進(jìn)行引流液細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)；（3）患者住院時間長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重；（4）引流管容易堵塞或發(fā)生脫管，創(chuàng)面滲液多，易感染，須多次更換敷料，加重患者痛苦；（5）肉芽生長緩慢，引流時間長，患者經(jīng)濟(jì)壓力和精神壓力重；（6）術(shù)后復(fù)發(fā)率高，創(chuàng)面不易愈合。

抗菌藥物的局部滴注灌洗是治療慢性骨髓炎較為傳統(tǒng)的方法，然而隨著抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致的耐藥和存在的不足，使得其臨床效果有所降低，近年來有學(xué)者不主張用灌注引流來治療慢性骨髓炎。

3.3 其他局部給藥方法

3.3.1 介入治療給藥 隨著介入放射學(xué)科的發(fā)展，其治療范圍也被拓寬。劉碧波等[31]和付志明[32]報(bào)道應(yīng)用介入性動脈內(nèi)留置導(dǎo)管治療慢性骨髓炎，采用Seldinger’s法動脈穿刺，將導(dǎo)管置于病變側(cè)股動脈造影，查找病變局部供血動脈，在局部供血動脈內(nèi)注入抗菌藥物，取得了較好療效。周志玲等[33]將介入治療與中藥相結(jié)合，將中藥外敷聯(lián)合導(dǎo)管介入局部給藥治療68例慢性骨髓炎患者，總有效率為88.24%。介入治療抗菌藥物的選擇主要依據(jù)術(shù)前藥敏試驗(yàn)，無法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)則選用高效廣譜抗菌藥物。

介入治療可明顯地提高骨和軟組織抗菌藥物的藥物濃度和作用時間，但其機(jī)制仍不清楚，可能與感染灶局部血液循環(huán)加快、局部組織血流增多和氧分壓增高有關(guān)。結(jié)合慢性骨髓炎血運(yùn)情況有不同程度損害的特點(diǎn)，可考慮在抗感染的同時，采用擴(kuò)血管和疏通微循環(huán)的藥物配合治療。介入治療中抗菌藥物的用量尚待研究，現(xiàn)臨床使用多為局部用量與全身用量相當(dāng)，存在局部濃度較高、容易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥的問題。

3.3.2 直接放置法 將紗布條浸泡于抗菌藥物溶液，或?qū)⒖咕幬锶芤骸⒏煞壑苿┓胖镁植坎≡?，抗菌藥物的選擇原則為經(jīng)驗(yàn)用藥或根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇。

4 結(jié)語

慢性骨髓炎病程長、治療困難、易復(fù)發(fā)，一直是外科醫(yī)師面臨的一大臨床難題。臨床治療慢性骨髓炎時，抗感染的治療必須掌握慢性骨髓炎的病原學(xué)特點(diǎn)和細(xì)菌耐藥性。慢性骨髓炎的抗感染治療是目前的研究重點(diǎn)，治療過程中抗菌藥物的全身使用和局部應(yīng)用，怎樣權(quán)衡利弊，把握好治療效果和耐藥性之間的關(guān)系是應(yīng)該思考的問題。目前的治療方案是口服或全身靜脈使用抗菌藥物的同時，提倡同時局部給藥，已在各項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中取得了較好的療效，更多的研究還致力于抗感染骨材料的緩釋或控釋，以期達(dá)到更好的抗感染效果。但是否會加速誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，引發(fā)更多的潛在的不良反應(yīng)，這是今后臨床工作應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)，需要更多的循證醫(yī)學(xué)和循證藥學(xué)的證據(jù)來解答。

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（編輯：陶婷婷）

R979.4

A

1001-0408（2015）20-2867-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.45

2014-12-26

2015-05-04）