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功能磁共振在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀診斷中的應(yīng)用

魏彩霞鄧霞1潘治斌2徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌330006)

關(guān)鍵詞〔〕帕金森??；運(yùn)動(dòng)癥狀；功能磁共振

1南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院2九江市第一人民醫(yī)院

第一作者：魏彩霞(1979-)，女，碩士，主要從事帕金森病的防治研究。

帕金森病(PD)發(fā)病年齡在40～70歲，55歲以上人口發(fā)病率為1%。目前主要以英國(guó)腦庫(kù)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)提出的典型的臨床運(yùn)動(dòng)癥狀為依據(jù)。其病理改變主要位于中腦黑質(zhì)(尤其是致密部)多巴胺(DA)能神經(jīng)元以及黑質(zhì)-紋狀體通路上，表現(xiàn)為DA神經(jīng)元丟失，殘留的黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Lewy小體。經(jīng)病理驗(yàn)證其臨床確診率約80%，誤診率達(dá)25%。典型的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的丟失至少達(dá)到了50%，且70%～80%以上的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢已有退行性改變〔1〕。雖然近年有關(guān)PD的功能影像學(xué)研究較深入，但確切的運(yùn)動(dòng)癥狀的腦改變?nèi)匀徊幻?。本文就近年涉及PD運(yùn)動(dòng)癥狀方面的功能磁共振成像(fMRI)研究進(jìn)展作一綜述。

1神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)與fMRI

PD的眾多癥狀不僅歸因于單純的基底節(jié)(BG)功能障礙，還牽涉到多種神經(jīng)環(huán)路的廣泛性功能紊亂〔2〕。大腦包含多個(gè)特異性、解剖相連的腦區(qū)以及它們組成的互相聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)。大腦神經(jīng)系統(tǒng)是由多個(gè)有內(nèi)部關(guān)聯(lián)性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成。許多高級(jí)指令的功能，比如運(yùn)動(dòng)計(jì)劃和執(zhí)行功能，依靠這些腦區(qū)之間的相關(guān)協(xié)作。PD患者由于存在黑質(zhì)細(xì)胞變性，其新紋狀體內(nèi)DA含量明顯降低，可通過(guò)錐體外系環(huán)路影響大腦皮質(zhì)區(qū)的興奮水平，但DA障礙影響不同腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接性尚未可知〔3〕。在PD的早期階段，甚至是臨床前期，大腦BG區(qū)及皮質(zhì)區(qū)的形態(tài)結(jié)構(gòu)及生理代謝功能已發(fā)生改變，這些變化的出現(xiàn)成為了應(yīng)用功能成像技術(shù)檢測(cè)PD患者病變部位的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。

大腦內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路是動(dòng)態(tài)實(shí)體：神經(jīng)元具有適應(yīng)性、多穩(wěn)態(tài)動(dòng)力的特性。人腦或者神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜適應(yīng)性系統(tǒng)，不僅子系統(tǒng)數(shù)目多，而且其相互關(guān)系復(fù)雜，層次很多，對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的外界環(huán)境通常也不確定。理解這些系統(tǒng)的功能和衰退過(guò)程發(fā)展相關(guān)的差異，需要一些測(cè)量連接性的工具。人類死后的追蹤技術(shù)并不十分成功，因?yàn)檫@只能按計(jì)劃在短程內(nèi)追蹤連接性〔4〕。到目前為止，功能成像技術(shù)，包括fMRI、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于評(píng)估多個(gè)神經(jīng)環(huán)路及其神經(jīng)連接性。

fMRI主要是指在血氧水平依賴(BOLD)技術(shù)基礎(chǔ)上的MRI，其基本成像原理為：脫氧血紅蛋白是一種順磁性物質(zhì)，順磁性物質(zhì)含量增多時(shí)最終導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度增加，而減少時(shí)導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度減弱。當(dāng)大腦活動(dòng)時(shí)，大腦內(nèi)的脫氧血紅蛋白減少，局部腦組織T2弛豫時(shí)間延長(zhǎng)，信號(hào)強(qiáng)度增加，從而獲得激活腦區(qū)的數(shù)據(jù)及影像。

靜態(tài)功能磁共振(rfMRI)檢測(cè)的是任務(wù)非依賴性神經(jīng)元的活動(dòng)。這個(gè)方法評(píng)估了BOLD信號(hào)的自發(fā)波動(dòng)，一些自發(fā)波動(dòng)的區(qū)域相關(guān)性因此被假設(shè)作為反映這些腦區(qū)的解剖和(或)功能連接性。該法已經(jīng)成為一種潛在的證明功能性腦結(jié)構(gòu)和功能性連接的有力工具〔5〕。這些靜態(tài)下自發(fā)的、連續(xù)的、有組織的腦活動(dòng)在分離的腦區(qū)顯示出高度的相關(guān)性，組成似真實(shí)的功能性網(wǎng)絡(luò)被稱為靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)(RSNs)。目前已分離并確認(rèn)的RSNS涉及到運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、語(yǔ)言、情景記憶、執(zhí)行功能和特征檢測(cè)等功能〔6,7〕。

靜態(tài)功能連接磁共振(rfcMRI)是在rfMRI的基礎(chǔ)上，利用基于圖論的網(wǎng)絡(luò)模型刻畫功能連接，把各個(gè)腦區(qū)視為節(jié)點(diǎn)，分別計(jì)算各個(gè)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)間的連接強(qiáng)度，然后得到每一個(gè)節(jié)點(diǎn)的其他節(jié)點(diǎn)作用于它的強(qiáng)度的方法〔8〕。對(duì)rfMRI的分析方法主要包括：主成分分析法、非獨(dú)立成分分析法和基于種子分析法。BOLD信號(hào)作為神經(jīng)活動(dòng)的非直接標(biāo)記，是上述基礎(chǔ)方法和基于體素的網(wǎng)絡(luò)分析理論所處理的對(duì)象。

對(duì)rfcMRI的分析方法，常用的大致分為種子相關(guān)分析法、獨(dú)立成分分析(ICA)法〔5〕、聚類分析法。到目前為止，靜息態(tài)方法雖受技術(shù)限制，但也已經(jīng)系統(tǒng)地有組織地應(yīng)用于PD的研究了〔9,10〕，一些評(píng)估腦連接模式的方法也在積極發(fā)展中〔11〕。

錐體外系是一種反饋性運(yùn)動(dòng)作用模式，來(lái)自皮質(zhì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮經(jīng)殼核由直接通路和間接通路調(diào)節(jié)錐體外系的輸出，可通過(guò)抑制丘腦-皮質(zhì)投射來(lái)調(diào)節(jié)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)功能。在眾多椎外體系環(huán)路中，功能性運(yùn)動(dòng)環(huán)路對(duì)運(yùn)動(dòng)起易化作用，其中黑質(zhì)DA能神經(jīng)元具有調(diào)控作用。皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的紊亂將導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)過(guò)多或運(yùn)動(dòng)過(guò)少。目前已經(jīng)鑒別出來(lái)的皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路至少有5條，這些環(huán)路通過(guò)BG和丘腦分別與不同的大腦皮質(zhì)區(qū)相聯(lián)系，而PD腦內(nèi)的皮質(zhì)-新紋狀體-背側(cè)丘腦-皮質(zhì)環(huán)路最易受損，該環(huán)路包括輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(SMA)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、殼核、蒼白球和丘腦等，因此目前大多fMRI研究都集中在這些區(qū)域。此外，利用fMRI還發(fā)現(xiàn)PD患者的其他神經(jīng)環(huán)路的改變。比如包括小腦、丘腦、軀體感覺(jué)皮質(zhì)和外側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)的小腦環(huán)路，在執(zhí)行特異的運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)會(huì)出現(xiàn)信號(hào)改變。研究表明BG環(huán)路的重要作用主要為內(nèi)部指導(dǎo)性運(yùn)動(dòng)，而小腦環(huán)路為外部指導(dǎo)性運(yùn)動(dòng)。兩條環(huán)路之間并非絕對(duì)分離，尚存在一定的功能關(guān)聯(lián)。而且，在中腦和BG水平上，fMRI功能數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的研究結(jié)果相關(guān)聯(lián)。

在尋找PD的fMRI診斷性生物標(biāo)志時(shí)，一些研究首先用PET葡萄糖代謝圖像識(shí)別出具有疾病特征和癥狀特異性的腦網(wǎng)絡(luò)，然后再用fMRI尋找其功能與結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)的進(jìn)一步證據(jù)。這些網(wǎng)絡(luò)，可能成為客觀評(píng)估PD病人的診斷工具和治療干預(yù)的生物標(biāo)記。近年研究表明fMRI是一種具有診斷價(jià)值的方法〔12〕。但是，fMRI在PD診斷中的應(yīng)用，在很大程度上受限于研究設(shè)備和條件。與SPECT、PET等成像技術(shù)相比，fMRI的優(yōu)勢(shì)是有更高的空間和時(shí)間分辨率，更好的依從性和無(wú)同位素輻射性。高場(chǎng)強(qiáng)的MRI對(duì)PD研究的意義尤為重大〔13,14〕，它使我們對(duì)皮質(zhì)活動(dòng)性的研究變得更簡(jiǎn)單。更準(zhǔn)確的高場(chǎng)fMRI BOLD信號(hào)能讓復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知任務(wù)的皮質(zhì)激活模式得到更好的體現(xiàn)。fMRI對(duì)活動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域的鑒定，使檢查皮質(zhì)紋狀體環(huán)路和計(jì)量它們?cè)赑D中的損害成為可能。

fMRI能被應(yīng)用于研究PD運(yùn)動(dòng)方面的激活模式。rfcMRI方法檢測(cè)內(nèi)在信號(hào)的波動(dòng)，在研究PD運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙中的作用舉足輕重。在這一部分，我們將聚焦于與運(yùn)動(dòng)功能障礙相關(guān)的fMRI研究結(jié)果。

2PD臨床前后期的fMRI診斷

2.1臨床前期在臨床前期，可通過(guò)fMRI檢測(cè)腦皮質(zhì)潛在的活性改變。Bulmann等〔15〕發(fā)現(xiàn)Parkin基因和PINK1基因攜帶者在執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)在右腦扣帶運(yùn)動(dòng)區(qū)頭端(rCMA)和左腦背側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)(PMd)頭端有較高信號(hào)。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Parkin基因和PINK1基因攜帶者都存在增強(qiáng)信號(hào)，但部位在輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)頭端(SMA)和PMd頭端，而正常對(duì)照組沒(méi)有此改變〔16〕。此外，以在運(yùn)動(dòng)皮層有額外補(bǔ)償為特征，來(lái)識(shí)別雜合的Parkin基因和PINK1基因兩種基因突變攜帶者在臨床前期功能腦網(wǎng)絡(luò)的重組〔17〕。Williams-Gray等〔18〕研究說(shuō)明以上兩種基因攜帶者的改變與基因型無(wú)關(guān)，而其他眾多基因的表現(xiàn)未得證實(shí)〔19,20〕。

2.2臨床期

2.2.1早期rfcMRI利用大腦的內(nèi)在信號(hào)波動(dòng)提供網(wǎng)絡(luò)環(huán)路之間的連接強(qiáng)度，為闡明PD運(yùn)動(dòng)功能障礙病理生理機(jī)制、比較病理狀態(tài)下對(duì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路連接強(qiáng)度的改變，并在提供不同治療下的補(bǔ)償效應(yīng)方面提供了新鮮視角〔21〕。目前，最常被發(fā)現(xiàn)的改變?yōu)槠べ|(zhì)-紋狀體連接〔22～27〕，或者皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)連接〔28〕。比如，Kwak等〔24〕在未用藥的PD病人里觀察到了一個(gè)增強(qiáng)的皮質(zhì)-紋狀體連接性，并且這個(gè)增強(qiáng)的連接性在藥物治療后會(huì)發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)化，特別是在運(yùn)動(dòng)區(qū)域。Wu等〔28〕觀察到了一個(gè)增加的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)間的連接性，但在皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)和后殼(Posterior putamen,PUT)中卻發(fā)現(xiàn)一個(gè)減少的連接性。Luo等〔27〕在一系列早期未服藥的PD紋狀體亞區(qū)里，發(fā)現(xiàn)患者在中腦邊緣紋狀體和皮質(zhì)紋狀體環(huán)路顯示出降低的功能連接性。皮質(zhì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)域減少的功能連接性明顯出現(xiàn)在最受影響的殼核副區(qū)域，中腦邊緣區(qū)域在通過(guò)紋狀體時(shí)的功能連接性也出現(xiàn)明顯減少變化，而且在這系列里并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增加的功能連接性。

2.2.2步態(tài)僵化在臨床期中，患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀后，有研究表明腦區(qū)中主要的激活增強(qiáng)腦區(qū)包括外側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)、頂葉、小腦、扣帶回皮質(zhì)前部、SMA區(qū)及M1區(qū)等。近期一個(gè)研究報(bào)道了腦橋腳核、小腦、丘腦和額葉多個(gè)區(qū)域間降低的連接性，表明步態(tài)僵化與右腦運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)系〔29〕。另外，有研究發(fā)現(xiàn)PD并發(fā)認(rèn)知障礙時(shí)，其對(duì)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷回應(yīng)的步態(tài)僵化有不同的神經(jīng)活動(dòng)模式〔30〕。有步態(tài)僵化和無(wú)步態(tài)僵化的兩組PD展現(xiàn)了在執(zhí)行任務(wù)時(shí)二者認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)里的BOLD回應(yīng)模式一致。然而，組間比較反映，當(dāng)回應(yīng)于非直接認(rèn)知線索同時(shí)維持運(yùn)動(dòng)輸出時(shí)，有步態(tài)僵化的PD更難得到以下腦區(qū)的補(bǔ)充：雙側(cè)前島葉、腹側(cè)紋狀體、前SMA和左側(cè)丘腦下核。這些結(jié)果提示在執(zhí)行同步運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能時(shí)，PD在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中不能適當(dāng)?shù)啬技囟ǖ钠べ|(zhì)和副皮質(zhì)區(qū)域。

近期的神經(jīng)成像證據(jù)產(chǎn)生了一個(gè)提議：PD的步態(tài)僵化是因?yàn)轭~頂皮質(zhì)區(qū)域和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，比如紋狀體，相連接的功能障礙。然而，到目前為止，沒(méi)有研究使用基于任務(wù)的功能連接性分析來(lái)印證這個(gè)假設(shè)。近期一個(gè)研究應(yīng)用一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的多元路徑來(lái)研究這個(gè)受損的溝通〔31〕。他們研究10個(gè)有步態(tài)凍結(jié)PD的分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并將10個(gè)沒(méi)有任何僵化行為臨床病史的病人作為對(duì)照組。所有病人在兩次分開(kāi)的時(shí)間中(在規(guī)律的DA藥物療程中的一次“開(kāi)”和一次“關(guān)”)執(zhí)行虛擬步態(tài)任務(wù)，同時(shí)收集fMRI數(shù)據(jù)。組間水平獨(dú)立成分分析是被用來(lái)提取受試者與5個(gè)已知的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)特時(shí)程：運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，右側(cè)和左側(cè)認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)，腹側(cè)關(guān)注網(wǎng)絡(luò)和BG網(wǎng)絡(luò)。并隨后分析了兩組在不同DA能狀態(tài)中當(dāng)執(zhí)行虛擬現(xiàn)實(shí)步態(tài)任務(wù)時(shí)，認(rèn)知負(fù)載這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活性和連接性。在任務(wù)執(zhí)行期間，所有的病人在應(yīng)用左側(cè)認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、腹側(cè)關(guān)注網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)時(shí)在其中表現(xiàn)出增加的連接性。然而，有僵化的病人表現(xiàn)出在每個(gè)半球的BG網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中的功能連接中斷，同時(shí)這個(gè)中斷與陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)停止點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。

Wai等〔32〕將皮質(zhì)補(bǔ)償機(jī)制作為能進(jìn)一步治療干預(yù)的背景資源，提供了PD病人和普通健康人基于步態(tài)紊亂證據(jù)的圖像：(1)在步態(tài)起始，沒(méi)有明顯的差異在PD和老年組里。相較于年輕受試者，在老年受試者中的視覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的激活是增加的。(2)然而相較于老年組，想象越過(guò)障礙物，PD右側(cè)背側(cè)前運(yùn)動(dòng)區(qū)(PMd)，中央前葉、右下頂葉、和雙側(cè)楔前葉里有更高激活。(3)相較于年輕受試者，老年受試者在包含雙側(cè)SMA、PMd，后頂葉和視覺(jué)相關(guān)區(qū)域的一個(gè)廣泛網(wǎng)絡(luò)中是激活的。(4)當(dāng)與老年人相比，PD在步態(tài)終止中，視覺(jué)相關(guān)區(qū)域的變化是顯著的。(5)相比之下，與年輕組相比，年老組在雙側(cè)前SMA、PMd、腹側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)、后頂葉和視覺(jué)相關(guān)區(qū)域增加的激活也是受刺激的。

Crémers等〔33〕在PD病人組里發(fā)現(xiàn)，關(guān)于站立的心理意象的精神步態(tài)激活模式的組間比較表明在頂枕區(qū)域，伴隨左側(cè)海馬、中線/側(cè)小腦和假定腦橋腳核/中腦的運(yùn)動(dòng)區(qū)域有超激活。更特異地，定位于受損步態(tài)相關(guān)的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)里，右后頂葉的激活水平有降低，且與步態(tài)紊亂性的嚴(yán)重程度呈同比例變化。此步態(tài)紊亂性是用基于步態(tài)評(píng)估和精神意象的路徑而評(píng)估。這個(gè)新穎的發(fā)現(xiàn)提示右側(cè)后頂葉功能障礙與PD步態(tài)紊亂性強(qiáng)烈相關(guān)，這個(gè)區(qū)域可能代表著PD相關(guān)步態(tài)紊亂發(fā)展的介入治療的新靶點(diǎn)。

2.2.3靜止性震顫Prodoehl等〔34〕發(fā)現(xiàn)非震顫為主的病人在同側(cè)背外側(cè)前額葉皮層、蒼白球內(nèi)部、蒼白球外部有減低的激活性，而震顫為主者在對(duì)側(cè)背外側(cè)前額葉皮層有增加的激活性，并認(rèn)為這可能與不同的灰白質(zhì)體積有關(guān)。

Helmich等〔35〕在靜止性震顫里發(fā)現(xiàn)小腦里有增加的功能連接性。而Hacker等〔22〕強(qiáng)調(diào)了腦干在PD病理生理中的重要性。他們?cè)诩y狀體的功能連接性中發(fā)現(xiàn)了改變：PD組的紋狀體與丘腦、中腦、腦橋和小腦發(fā)現(xiàn)明顯減低的連接性。還有，該研究也在感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)和大腦的視覺(jué)區(qū)域和緣上腦回里觀察到了功能連接性的改變。在對(duì)照組和PD組中，紋狀體和腦干里的功能連接性有評(píng)級(jí)：后殼核>前殼核>尾狀核。這在某種意義上與PD證據(jù)確鑿的紋狀體DA能功能丟失的梯度一致。作者們假設(shè)這個(gè)梯度提供了PD發(fā)病機(jī)理的線索。但Jech 等〔36〕強(qiáng)調(diào)不能忽視左旋多巴對(duì)結(jié)果的影響，遂又研究了基于rs-fMRI的功能連接性的DA能藥物治療對(duì)PD的影響，后通過(guò)應(yīng)用無(wú)模型和伴隨特征向量中心映射的資料驅(qū)動(dòng)理論〔37〕，一種類似于Google's Page Rank常規(guī)的算法，發(fā)現(xiàn)了與斷藥狀態(tài)相比，給予左旋多巴后在小腦和腦干上下的功能連接性展現(xiàn)了明顯的增加。相比之下，在其他任何腦區(qū)均未發(fā)現(xiàn)顯著的功能減低。同樣，也有研究〔38〕稱左旋多巴增加了后中腦(包括腳橋核)、下腦橋和特別在小腦蚓部與半球相聯(lián)系部分(小葉V和IX)與BG的主要小腦輸出核的功能連接性〔39〕。

2.2.4運(yùn)動(dòng)徐緩Liu等〔39〕將強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)徐緩-為主的病人〔PD(AR)〕和震顫為主病人〔PD(T)〕的雙側(cè)小腦齒狀核(DN)作對(duì)比，并將小腦里的連接強(qiáng)度和行為方式進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)PD病人的一些區(qū)域與小腦的雙側(cè)DN之間表現(xiàn)出增強(qiáng)的連接性。相較于PD(AR)，在PD(T)的雙側(cè)小腦后的DN中也出現(xiàn)減少的連接性。在PD中也觀察到了在頂下小葉和DN中降低的連接性。另外，在小腦中的功能連接性和UPDRS-Ⅲ部分之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何顯著的相關(guān)性。他們的發(fā)現(xiàn)表明靜息態(tài)下DN的連接性是中斷的，并且PD可能在靜息態(tài)中有一個(gè)小腦連接的補(bǔ)償機(jī)制。但有待進(jìn)一步對(duì)小腦的研究來(lái)澄清PD的病生機(jī)制。

PD病人往往存在受損的運(yùn)動(dòng)起始和運(yùn)動(dòng)抑制，比如起步/停步困難。在單個(gè)連接水平，這種損害會(huì)帶來(lái)對(duì)手部肌肉活動(dòng)減少的抑制性。然而正常的BG利于運(yùn)動(dòng)控制，包括通過(guò)抑制其他選擇合適的肌肉。在單個(gè)連接水平，BG里PD相關(guān)的改變?nèi)绾我鹗軗p的運(yùn)動(dòng)起始和抑制仍不清楚。Toxopeus等〔40〕研究了4個(gè)右手運(yùn)動(dòng)任務(wù)的fMRI，通過(guò)分離突然的運(yùn)動(dòng)開(kāi)始、抑制的和漸進(jìn)的運(yùn)動(dòng)調(diào)制相關(guān)的活動(dòng)性，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組(HC)相比，PD有任務(wù)相關(guān)的激活。在HC的運(yùn)動(dòng)開(kāi)始時(shí)，其變化特征是前-腹側(cè)紋狀體、黑質(zhì)和運(yùn)動(dòng)前區(qū)激活。然而，在運(yùn)動(dòng)抑制時(shí)，下丘腦核(STN)和蒼白球的活動(dòng)是明顯的，這與所知的這些區(qū)域在簡(jiǎn)單運(yùn)動(dòng)中扮演的角色相一致。逐步的運(yùn)動(dòng)主要涉及前-背側(cè)殼核和蒼白球。與HC對(duì)比，在起始，病人展現(xiàn)出減低的紋狀體/SN和增加的蒼白球活動(dòng)性，然而，STN的活動(dòng)性是降低的，而紋狀體-丘腦-皮質(zhì)的活動(dòng)性是增加的。對(duì)于逐步的運(yùn)動(dòng)，病人表現(xiàn)出減低的蒼白球和增加的丘腦-皮質(zhì)激活性。作者們總結(jié)出在運(yùn)動(dòng)起始時(shí)PD相關(guān)的改變適應(yīng)著其在直接和非直接BG通路里模式的改變。在抑制的和漸進(jìn)的運(yùn)動(dòng)調(diào)制中，作者們提出PD中降低的STN激活性和部分區(qū)域皮質(zhì)增加的激活性由一個(gè)動(dòng)態(tài)模型來(lái)解釋更好。因?yàn)樗紤]到這個(gè)疾病中對(duì)外部刺激增強(qiáng)的反應(yīng)性和增高波動(dòng)的皮質(zhì)輸入效應(yīng)，特別是到紋狀體和STN。

2.3應(yīng)用不同方法Sharman等〔41〕報(bào)道了一些方法可研究PD在皮質(zhì)-副皮質(zhì)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能連接性中的損害。他們使用的技術(shù)標(biāo)志著測(cè)量完整的腦結(jié)構(gòu)連接性這個(gè)領(lǐng)域向最終目標(biāo)〔8〕的進(jìn)步。他們使用彌散加權(quán)MRI(DW-MRI)和rs-fMRI，發(fā)現(xiàn)PD中存在解剖連接性的損傷，特別是在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)連接上，但沒(méi)有在與邊緣系統(tǒng)相聯(lián)系的皮質(zhì)-BG和丘腦-皮質(zhì)環(huán)路上發(fā)現(xiàn)損傷。特別是這些腦區(qū)到相聯(lián)系的和邊緣的連接性，在與殼核和丘腦與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的皮質(zhì)-副皮質(zhì)的連接性是降低的。解剖上減低的連接性也在其他的副皮質(zhì)結(jié)構(gòu)(比如：蒼白球和黑質(zhì))中觀察到。功能性的損傷也在一些有解剖連接性的區(qū)域中觀察到，進(jìn)一步印證腦結(jié)構(gòu)和腦功能之中存在著聯(lián)系。

感興趣區(qū)技術(shù)(VOI)也常在靜息態(tài)fMRI中用來(lái)評(píng)估功能連接。在研究中斷藥物的PD病人中，Wu等〔26〕發(fā)現(xiàn)SMA、左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層，和左側(cè)殼核間的連接性是降低的，然而與對(duì)照組相比，左側(cè)小腦、左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)和頂葉皮層的連接性是增加的。而Helmich等〔10〕研究表明降低的連接性存在于下頂葉皮質(zhì)和后殼部，而下頂葉皮質(zhì)和前殼的連接性是增加的，并以代償來(lái)解釋這個(gè)現(xiàn)象，他們還發(fā)現(xiàn)在前殼和前SMA之間，和在尾狀核和背前額葉皮層之間的連接并未改變。部分研究者展示了在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)中有激活的腦區(qū)，這些表明了PD中存在增加的活動(dòng)性和減少的連接性〔42〕。涉及小腦的研究支持著這個(gè)理論：紋狀體減少的DA規(guī)律地?fù)p害著紋狀體-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路，并且這個(gè)損害會(huì)通過(guò)小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路代償〔42,43〕。

還有研究應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程建模分析(SEM)PD，發(fā)現(xiàn)在自發(fā)性(SI)任務(wù)時(shí)的右側(cè)BG-丘腦-運(yùn)動(dòng)(BGTM)環(huán)路和在外部觸發(fā)(ET)任務(wù)中的右側(cè)腦-小腦(CC)環(huán)路(右大腦半球-左小腦)中反映出顯著的正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)右側(cè)BGTM環(huán)路和內(nèi)部半球之間降低的連接性。PD病人在ET任務(wù)中，在右側(cè)CC環(huán)路中具有保存的連接。這些結(jié)果表明了PD的皮質(zhì)-紋狀體過(guò)程雖然有中斷，但保留有相對(duì)完整的神經(jīng)回路，但未涉及BG〔44〕。

3對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層及運(yùn)動(dòng)通路改變的探索

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦皮層環(huán)路模型(CSPTC)運(yùn)動(dòng)任務(wù)相關(guān)皮質(zhì)信號(hào)改變已經(jīng)在PD中顯示出異常，包括增強(qiáng)和減弱。減弱的機(jī)制可能為黑質(zhì)-紋狀體DA缺乏而導(dǎo)致皮質(zhì)-紋狀體運(yùn)動(dòng)環(huán)路功能受損，增強(qiáng)的機(jī)制可能是存在相應(yīng)神經(jīng)元的代償回路(包括運(yùn)動(dòng)環(huán)路和非運(yùn)動(dòng)環(huán)路)。早些時(shí)候，Dagher等〔45〕認(rèn)為可解釋為由于BG區(qū)DA減少，通過(guò)運(yùn)動(dòng)環(huán)路因此可導(dǎo)致腦皮質(zhì)內(nèi)不同程度的活性減弱，即功能性去傳入。另外，外側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)和頂葉是最常出現(xiàn)增強(qiáng)的區(qū)域。對(duì)其解釋為即使PD中DA缺乏使正常運(yùn)動(dòng)環(huán)路功能受損，而此兩區(qū)因?yàn)槲词蹷G的參與，因此未受到影響，并通過(guò)增強(qiáng)的激活代償運(yùn)動(dòng)環(huán)路的受損，從而使PD運(yùn)動(dòng)的起始易化而完成復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)任務(wù)。BG區(qū)潛在的功能不足所引起的運(yùn)動(dòng)執(zhí)行障礙，可能還需要較高層的、與運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備、控制有關(guān)的皮質(zhì)來(lái)輔助維持。

PD異常的癥狀與感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)腦區(qū)中與獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)里的活動(dòng)相關(guān)。雖然神經(jīng)生物學(xué)對(duì)PD的皮質(zhì)紋狀體運(yùn)動(dòng)環(huán)路障礙有相關(guān)報(bào)道，但PD這個(gè)環(huán)路里靜息狀態(tài)下的功能連接性仍然不清楚。與對(duì)照組相比，在PD組中，他們發(fā)現(xiàn)不論殼核、SMA誰(shuí)作為“種子區(qū)域”，都在殼核，而非尾狀核，展現(xiàn)出與SMA之間增強(qiáng)的連接性，也發(fā)現(xiàn)了SMA-杏仁核之間出現(xiàn)了增強(qiáng)的功能連接性。他們強(qiáng)調(diào)了在PD病理生理中殼核-SMC環(huán)路之間的超連通的關(guān)鍵作用〔46〕。

還有在經(jīng)典運(yùn)動(dòng)通路的皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦皮層環(huán)路模型(CSPTC)里，近期的注意力聚焦于在PD運(yùn)動(dòng)病理中發(fā)揮作用的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和STN之間所謂的“超直接通路”〔47〕。有研究已在PD病人中發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域與STN間增加的靜息態(tài)功能連接〔23〕，其亞組分析反映了有震顫和無(wú)震顫患者間的區(qū)別：相比于對(duì)照組，震顫患者在STN與初級(jí)、次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的手區(qū)之間表現(xiàn)出增加的連接性，而非震顫患者在STN和中線運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域之間也出現(xiàn)增加的連接性。但是，PD震顫患者卻在BG與運(yùn)動(dòng)皮層間出現(xiàn)了功能連接的瞬態(tài)增加〔10〕。在有震顫的PD病人中，小腦通路的活動(dòng)性隨震顫振幅的波動(dòng)而波動(dòng)。在震顫發(fā)作來(lái)臨之時(shí)，蒼白球，包括內(nèi)部蒼白球(GPi)、外部蒼白球(GPe)和殼核出現(xiàn)暫時(shí)性激活。這些數(shù)據(jù)反映PD的震顫來(lái)自于BG和小腦丘腦-大腦皮質(zhì)環(huán)路的連接性失常。

近幾年，雖然fMRI對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生及演化的機(jī)制取得了可喜的進(jìn)展，認(rèn)識(shí)了小腦、邊緣系統(tǒng)以及運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、關(guān)注網(wǎng)絡(luò)和BG網(wǎng)絡(luò)等廣泛損害在其發(fā)展、演化中的重要性，但是在關(guān)于運(yùn)動(dòng)功能損害的病理生理機(jī)制方面的統(tǒng)一認(rèn)知甚少，并且都還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是PD中DA損耗導(dǎo)致大腦連接性重建，主要影響的是感覺(jué)運(yùn)動(dòng)環(huán)路和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合。這與最近的PD病理生理學(xué)觀點(diǎn)相一致〔48〕。期待可以在大腦影像水平上通過(guò)識(shí)別運(yùn)動(dòng)癥狀開(kāi)始實(shí)現(xiàn)對(duì)PD的診斷。

參考文獻(xiàn)4

1Nandhagopal R,Ckeown MJ,Toessl AJ.Functional imaging in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2008;70(16 Pt 2):1478-88.

2DeLong MR,Wichmann T.Circuits and circuit disorders of the basal ganglia〔J〕.Arch Neurol,2007;64(1):20-4.

3Strafella AP.Anatomical and functional connectivity as a tool to study brain networks in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2013;28(4):411-2.

4Van Dijk KR,Hedden T,Venkataraman A,etal.Intrinsic functional connectivity as a tool for human connectomics:theory,properties,and optimization〔J〕.J Neurophysiol,2010;103(1):297-321.

5Margulies DS,Bottger J,Long X,etal.Resting developments:a review of fMRI postprocessing methodologies for spontaneous brain activity〔J〕.MAGMA,2010;23(5-6):289-307.

6Fox MD,Raichle ME.Spontaneous fluctuations in brain activity observed with functional magnetic resonance imaging〔J〕.Nat Rev Neurosci,2007;8(9):700-11.

7Wang K,Liang M,Wang L,etal.Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease:a resting-state fMRI study〔J〕.Hum Brain Mapp,2007;28(10):967-78.

8Anand A,Li Y,Wang Y,etal.Antidepressant effect on connectivity of the mood-regulating circuit:an FMRI study〔J〕.Neuropsychopharmacology,2005;30(7):1334-44.

9Wu T,Long X,Zang Y,etal.Regional homogeneity changes in patients with Parkinson's disease〔J〕.Hum Brain Mapp,2009;30(5):1502-10.

10Helmich RC,Derikx LC,Bakker M,etal.Spatial remapping of cortico-striatal connectivity in Parkinson's disease〔J〕.Cereb Cortex,2009;20(5):1175-86.

11Liu A,Li J,Wang ZJ,etal.A computationally efficient,exploratory approach to brain connectivity incorporating false discovery rate control,a priori knowledge,and group inference〔J〕.Comput Math Methods Med,2012;2012:967380.

12Long D,Wang J,Xuan M,etal.Automatic classification of early Parkinson's disease with multi-modal MR imaging〔J〕.PLoS One,2012;7(11):e47714.

13Schuff N.Potential role of high-field MRI for studies in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2009;24(suppl 2):S684-90.

14Blazejewska AI,Schwarz ST,Pitiot A,etal.Visualization of nigrosome 1 and its loss in PD:pathoanatomical correlation and in vivo 7 T MRI〔J〕.Neurology,2013;81(6):534-40.

15Bulmann C,Binkofski F,Klein C,etal.Motor reorganization in asymptomatic carriers of a single mutan Parkin allele:a human model for presymptomatic parkinsonism〔J〕.Brain,2005;128(Pt 10):2281-90.

16van Nuenen BF,Weiss MM,Bloem BR,etal.Heterozygous carriers of a Parkin or PINK1 mutation share a common functional endophenotype〔J〕.Neurology,2009;72(12):1041-7.

17van Nuenen BF,van Eimeren T,van der Vegt JP,etal.Mapping preclinical compensation in Parkinson's disease:an imaging genomics approach〔J〕.Mov Disord,2009;24(suppl 2):S703-10.

18Williams-Gray CH,Hampshire A,Robbins TW,etal.Catechol O-methyltransferase Val158Met genotype influences frontoparietal activity during planning in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neurosci,2007;27(18):4832-8.

19Lesage S,Brice A.Parkinson's disease:from monogenic forms to fenetic susceptibility factors〔J〕.Hum Mol Genet,2009;18(R1):R48-59.

20Zhang L.Subclinical cortical reorganization:a preclinical imaging maker for recessively inherited PD〔J〕.Neurology,2009;72(12):1036-7.

21Beall EB,Lowe MJ,Alberts JL,etal.The effect of forced-exercise therapy for Parkinson's disease on motor cortex functional connectivity〔J〕.Brain Connect,2013;3(2):190-8.

22Hacker CD,Perlmutter JS,Criswell SR,etal.Resting state functional connectivity of the striatum in Parkinson's disease〔J〕.Brain,2012;135(Pt 12):3699-711.

23Baudrexel S,Witte T,Seifried C,etal.Resting state fMRI reveals increased subthalamic nucleus-motor cortex connectivity in Parkinson's disease〔J〕.Neuro Image,2011;55(4):1728-38.

24Kwak Y,Peltier S,Bohnen N,etal.Altered resting state cortico-striatal connectivity in mild to moderate stage Parkinson's disease〔J〕.Front Syst Neurosci,2010;4:143.

25Helmich RC,Derikx LC,Bakker M,etal.Spatial remapping of cortico-striatal connectivity in Parkinson's disease〔J〕.Cerebral Cortex,2010;20(5):1175-86.

26Wu T,Wang L,Chen Y,etal.Changes of functional connectivity of the motor network in the resting state in Parkinson's disease〔J〕.Neurosci Lett,2009;460(1):6-10.

27Luo C,Song W,Chen Q,etal.Reduced functional connectivity in early-stage drug-naive Parkinson's disease:a resting-state fMRI study〔J〕.Neurobiol Aging,2014;35(2):431-41.

28Wu T,Long X,Wang L,etal.Functional connectivity of cortical motor areas in the resting state in Parkinson's disease〔J〕.Hum Brain Mapp,2011;32(9):1443-57.

29Fling BW,Cohen RG,Mancini M,etal.Asymmetric pedunculopontine network connectivity in parkinsonian patients with freezing of gait〔J〕.Brain,2013;136(Pt 8):2405-18.

30Shine JM,Matar E,Ward PB,etal.Differential neural activation patterns in patients with Parkinson's disease and freezing of gait in response to concurrent cognitive and motor load〔J〕.PLoS One,2013;8(1):e52602.

31Shine JM,Matar E,Ward PB,etal.Freezing of gait in Parkinson's disease is associated with functional decoupling between the cognitive control network and the basal ganglia〔J〕.Brain,2013;136(Pt 12):3671-81.

32Wai YY,Wang JJ,Weng YH,etal.Cortical involvement in a gait-related imagery task:comparison between Parkinson's disease and normal aging〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2012;18(5):537-42.

33Crémers J,D'Ostilio K,Stamatakis J,etal.Brain activation pattern related to gait disturbances in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2012;27(12):1498-505.

34Prodoehl J,Planetta PJ,Kurani AS,etal.Differences in brain activation between tremor- and nontremor-dominant Parkinson disease〔J〕.JAMA Neurol,2013;70(1):100-6.

35Helmich RC,Janssen MJ,Oyen WJ,etal.Pallidal dysfunction drives a cerebellothalamic circuit into Parkinson tremor〔J〕.Ann Neurol,2011;69(2):269-81.

36Jech R,Mueller K,Schroeter ML,etal.Levodopa increases functional connectivity in the cerebellum and brainstem in Parkinson's disease〔J〕.Brain,2013;136(Pt 7):e234.

37Lohmann G,Margulies DS,Horstmann A,etal.Eigenvector centrality mapping for analyzing connectivity patterns in fMRI data of the human brain〔J〕.PLoS One,2010;5(4):e10232.

38Bostan AC,Strick PL.The cerebellum and basal ganglia are interconnected〔J〕.Neuropsychol Rev,2010;20(3):261-70.

39Liu H,Edmiston EK,Fan G,etal.Altered resting-state functional connectivity of the dentate nucleus in Parkinson's disease〔J〕.Psychiatry Res,2013;211(1):64-71.

40Toxopeus CM,Maurits NM,Valsan G,etal.Cerebral activations related to ballistic,stepwise interrupted and gradually modulated movements in Parkinson patients〔J〕.PLoS One,2012;7(7):e41042.

41Sharman M,Valabregue R,Perlbarg V,etal.Parkinson's disease patients show reduced cortical-subcortical sensorimotor connectivity〔J〕.Mov Disord,2013;28(4):447-54.

42Palmer SJ,Li J,Wang ZJ,etal.Joint amplitude and connectivity compensatory mechanisms in Parkinson's disease〔J〕.Neuroscience,2010;166(4):1110-8.

43Appel-Cresswell S,de la Fuente-Fernandez R,Galley S,etal.Imaging of compensatory mechanisms in Parkinson's disease〔J〕.Curr Opin Neurol,2010;23(4):407-12.

44 Taniwaki T,Yoshiura T,Ogata K,etal.Disrupted connectivity of motor loops in Parkinson's disease during self-initiated but not externally-triggered movements〔J〕.Brain Res,2013;1512:45-59.

45Dagher A,Nagano-Saito A.Functional and anatomical magnetic resonance imaging in Parkinson's disease〔J〕.Mol Imaging Biol,2007;9(4):234-42.

46Yu R,Liu B,Wang L,etal.Enhanced functional connectivity between putamen and supplementary motor area in Parkinson's disease patients〔J〕.PLoS One,2013;8(3):e59717.

47Bronte-Stewart H,Barberini C,Koop MM,etal.The STN b-band profile in Parkinson's disease is stationary and shows prolonged attenuation after deep brain stimulation〔J〕.Exp Neurol,2009;215(1):20-8.

48Redgrave P,Rodriguez M,Smith Y,etal.Goal-directed and habitual control in the basal ganglia:implications for Parkinson's disease〔J〕.Nat Rev Neurosci,2010;11(11):760-72.

〔2015-03-11修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化和帕金森病的發(fā)病機(jī)制和防治研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30560042，81160161)

中圖分類號(hào)〔〕R742.5〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6260-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.126