張福霞 劉海霞 陳文峰 (濰坊市人民醫(yī)院保健三科，山東 濰坊 261041)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病重要的微血管病變，也是糖尿病患者致殘與死亡的重要原因，一旦發(fā)生DN，其進(jìn)展至終末期腎衰竭的速度比一般腎臟疾病快14倍之多〔1〕。研究顯示〔2〕，老年人DN發(fā)生率較高，與病程呈正相關(guān)，65歲后起病的糖尿病患者出現(xiàn)腎病的病程比65歲以前發(fā)病者的病程平均短6.4年。因此，早期防治并延緩老年DN的策略成為研究的重點(diǎn)。近年來(lái)的研究證實(shí)〔3，4〕，血管緊張素(Ang)Ⅱ受體(AngⅡR)拮抗劑(ARB)有治療及預(yù)防DN的作用，本文就ARB對(duì)老年DN的防治進(jìn)行總結(jié)如下。

1 老年DN的發(fā)病機(jī)制

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜〔5〕，主要涉及以下幾個(gè)方面:①長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，致多元醇代謝通路激活、蛋白激酶C活化、糖基化終末產(chǎn)物堆積等致DN的發(fā)生，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為:隨著年齡的增高，機(jī)體處理糖的能力逐漸減退，長(zhǎng)期慢性高血糖使得老年糖尿病患者更易進(jìn)展為DN;②血流動(dòng)力學(xué)改變，最重要的是腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，由于腎小球入球小動(dòng)脈的阻力下降較出球小動(dòng)脈更為明顯，從而使腎小球?yàn)V過(guò)壓增加，出現(xiàn)腎小球內(nèi)高濾過(guò)現(xiàn)象，老年患者隨著年齡的增長(zhǎng)，病程的延長(zhǎng)，腎素-Ang系統(tǒng)(RAS)的活性異常均促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展;③細(xì)胞因子的作用，其中包括參與腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變的細(xì)胞因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1和血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子。新近研究表明〔6～8〕:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)-β 在糖尿病腎組織中的表達(dá)增高，從而抑制了細(xì)胞外基質(zhì)的降解，加劇了腎功能損害;④基因因素等。其中RAS是維持腎血流動(dòng)力學(xué)的主要因素，故RAS激活是早期DN發(fā)病機(jī)制中的重要因素。其大多數(shù)生理作用都是通過(guò)AngⅡ識(shí)別特異性AngⅡR，經(jīng)過(guò)一定的信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮的。研究表明〔9〕，老年DN的發(fā)病機(jī)制基本同上，且多因老年人獨(dú)特的特點(diǎn)使得老年DN進(jìn)展更快。

2 老年DN分期

老年DN的分期率可分為5期:Ⅰ期:血流動(dòng)力學(xué)改變，腎體積增大，腎小球?yàn)V過(guò)濾(GFR)升高，Ⅱ期:腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，尿蛋白排泄率(UAER)正常，GFR高于正常，前兩個(gè)時(shí)期約歷時(shí)5年左右。Ⅲ期:UAER逐漸增高，GFR高，從此期開始，腎臟病變已不可逆，此期約歷時(shí)10～15年。Ⅳ期:尿蛋白增多，GFR下降，多有臨床表現(xiàn)，約歷時(shí)5年。Ⅴ期:尿毒癥，UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血壓升高，呈腎病綜合征表現(xiàn)，多數(shù)腎單位閉鎖。因此，必須盡早預(yù)防及治療，才能逆轉(zhuǎn)腎臟病的發(fā)展。目前多認(rèn)為老年DN的分期同上，但老年DN患者的臨床表現(xiàn)比較不典型，故其腎病分期往往不甚明確。

3 AngⅡR

AngⅡR有AT1、AT2、AT3及AT4 4種亞型，AT1屬 G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，有7個(gè)疏水區(qū)構(gòu)成7個(gè)跨膜功能區(qū)，其基因位于第3對(duì)染色體上，AT2基因位于第10染色體上〔10〕。AT1受體主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺皮質(zhì);AT2受體主要分布在人胚胎組織中，成年組織中幾乎找不到AT2。因此，AngⅡ的生理和藥理作用主要通過(guò)AT1發(fā)揮作用。AT1介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)方面包括:使腎小球出球小動(dòng)脈收縮超過(guò)入球小動(dòng)脈，腎小球囊內(nèi)壓增加，蛋白濾過(guò)增加;促使腎內(nèi)血管收縮，使腎血流量減少，GFR降低。非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)包括:刺激腎間質(zhì)NH4+的生成及分泌;直接作用于近曲小管影響Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)，使水鈉重吸收增加，醛固酮生成增多;通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮素，細(xì)胞生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞增生肥大，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，刺激纖維細(xì)胞增生膠原蛋白合成，因而促使腎小球硬化〔11〕。AT2介導(dǎo)的功能與 AT1介導(dǎo)的恰恰相反〔12〕。

4 ARB

ARB的作用主要是阻斷AT1介導(dǎo)的反應(yīng)，而且在阻斷AT1的同時(shí)，可通過(guò)升高血漿AngⅡ水平，增強(qiáng)對(duì)AT2的刺激并使其活化。即:①阻斷腎內(nèi)AT1，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈大于入球動(dòng)脈而降低腎小球內(nèi)高壓，使老年早期DN的高腎小球?yàn)V過(guò)狀態(tài)得到緩解;②阻斷AngⅡ?qū)е碌哪I小球?yàn)V過(guò)膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，恢復(fù)負(fù)電平衡屏障;③通過(guò)抑制內(nèi)皮素和細(xì)胞生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，阻止腎小球系膜細(xì)胞增生肥大，抑制膠原蛋白合成，而延緩腎小球硬化;④阻斷AT1后，血液和組織中有更多的AngⅡ作用到AT2，進(jìn)一步擴(kuò)張血管改善腎臟組織的血液循環(huán)、抗腎組織纖維化效應(yīng)增強(qiáng)、提高血液和組織中一氧化氮(NO)和TGF-2α濃度改善腎臟組織的微循環(huán)。目前臨床上常用到的ARB類藥物主要分為三類:二苯四咪唑類，以氯沙坦、厄貝沙坦，坎地沙坦為代表;非二苯四咪唑類，以依普沙坦為代表;非雜環(huán)類，以纈沙坦為代表。

5 ARB與DN

2007國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ISH/ESH)高血壓指南特別提出ARB在降壓同時(shí)可以降低尿蛋白，具有額外的腎臟保護(hù)功能，延緩腎病進(jìn)程。Parving等〔3〕在對(duì)590例患者進(jìn)行為期2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦能明顯降低尿蛋白排泄率，且隨著劑量的增加UAER也相應(yīng)降低，從而說(shuō)明了厄貝沙坦呈劑量依賴性地顯著減慢從微量白蛋白尿到糖尿病的進(jìn)程。張艷麗〔13〕和邢建東等〔14〕分別對(duì)46例、38例糖尿病早期腎病患者給予了厄貝沙坦干預(yù)，結(jié)果表明，治療前后患者24 h蛋白尿、24 h UAER明顯下降，這進(jìn)一步說(shuō)明了厄貝沙坦能減緩DN的進(jìn)程;一個(gè)涉及1 715例患者隨訪2.6年的結(jié)果顯示〔15〕，厄貝沙坦組與對(duì)照組相比，能使主要終點(diǎn)事件(血肌酐翻倍、進(jìn)展至終末期腎病、死亡)降低20%，其中血肌酐翻倍降低33%，終末期腎病下降了23%，同時(shí)，厄貝沙坦與氨氯地平相比，其致終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)度也明顯降低，從而顯示厄貝沙坦還具有獨(dú)立于降壓之外的腎臟保護(hù)作用。厄貝沙坦能有效減慢DN的發(fā)展進(jìn)程。鄧先金等〔16〕對(duì)我國(guó)138例DN患者進(jìn)行了2年的隨訪跟蹤顯示，厄貝沙坦組UAER下降了34.1%，且厄貝沙坦能降低內(nèi)生肌酐清除率(其反映了GFR的變化)，GFR持續(xù)但緩慢的下降反映了治療對(duì)逆轉(zhuǎn)DN進(jìn)展的益處〔17〕。從而也間接證明了ARB對(duì)逆轉(zhuǎn)DN進(jìn)展的益處。另有一項(xiàng)對(duì)1 513例DN患者隨訪3.4年的研究顯示〔18〕，與對(duì)照組相比，氯沙坦組能使血肌酐翻倍降低25%，終末期腎病降低28%，且不依賴于氯沙坦的降壓作用，由此可見，氯沙坦對(duì)2型DN患者具有獨(dú)立于降壓之外的腎臟保護(hù)作用。劉廷全〔19〕觀察了60例DN患者口服氯沙坦的研究發(fā)現(xiàn)，治療前后氯沙坦能夠較好地降低DN患者血壓、24 h尿蛋白、血清肌酐和尿素氮，從而說(shuō)明氯沙坦在特定病理生理情況下，既能有效降低血壓，又具有明顯的腎臟保護(hù)作用。另有2項(xiàng)對(duì)于纈沙坦所做的臨床試驗(yàn)顯示〔20，21〕，纈沙坦于服用4 w后即有降低尿蛋白的作用，且隨著劑量增加及用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，患者UAER明顯下降。涂云明〔22〕在對(duì)60例DN患者的研究中發(fā)現(xiàn)，服用坎地沙坦12 w后24 h尿蛋白水平明顯下降，彭永梅〔23〕也同樣做了此種研究，結(jié)果表明坎地沙坦有顯著降低尿蛋白，保護(hù)腎臟作用。

李莉芬等〔24〕探討了老年DN患者服用坎地沙坦治療12 w后的療效，結(jié)果顯示，坎地沙坦可降低老年 DN患者尿蛋白水平，且對(duì)DN伴高血壓者效果更顯著。另有3項(xiàng)老年早期DN的研究也發(fā)現(xiàn)〔25～27〕，ARB與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能顯著降低尿蛋白水平，從而進(jìn)一步起到保護(hù)腎臟作用，且此作用是獨(dú)立于降壓作用之外的。

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