李 翔 白 潔 (昆明理工大學醫(yī)學院，昆明 云南 650500)

毒品成癮是一個世界性的難題，有關(guān)成癮機制的研究較多，目前尚未有治療毒品成癮的有效途徑。盡管世界各國努力減少非法毒品的使用，但毒品使用仍然是一個重要的公共衛(wèi)生問題〔1〕。成癮行為是一種額外的超乎尋常的嗜好和習慣性，其核心行為特征是強迫性用藥和強迫性覓藥行為，與毒品刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)而造成的興奮性有關(guān)?？煽ㄒ蚓哂休^強興奮作用的藥物，可與多巴胺轉(zhuǎn)運體結(jié)合，從而抑制多巴胺的重攝取，導致大腦內(nèi)多巴胺濃度增高，從而產(chǎn)生欣快感〔2〕。使用多巴胺能藥物代替治療可卡因成癮〔3〕。因此，多巴胺系統(tǒng)在可卡因所致的強迫行為中起重要作用〔4〕。此外，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，也在可卡因所致成癮中起作用，這一作用與其與多巴胺受體的相互作用有關(guān)〔5〕。長期使用可卡因可以導致多巴胺信號通路的降低，從而導致多巴胺的作用改變〔6〕。此外，可卡因?qū)Υ竽X組織中的蛋白表達起著調(diào)節(jié)作用，而這些蛋白活性的改變，在可卡因?qū)е碌囊蕾囆院统砂a性的發(fā)生中起著重要作用〔7〕?？煽ㄒ蜃饔煤筮€可引起多巴胺能神經(jīng)元的表型改變〔8〕。因此，可卡因的作用機制十分復雜，本文主要總結(jié)了多巴胺在可卡因中的作用。

1 可卡因?qū)е滦盘柾返淖兓?/h2>

1.1 可卡因與環(huán)磷酸腺苷(cAMP)應答元件結(jié)合蛋白(CREB)信號通路

可卡因作用后的主要代償性適應變化主要表現(xiàn)為cAMP/磷酸激酶A(PKA)通路激活，引起轉(zhuǎn)錄因子CREB的改變。CREB對成癮藥物起負反饋調(diào)節(jié)作用。CREB其功能和表達的降低與可卡因獎賞效應及戒斷后的抑郁癥狀密切相關(guān)〔9〕。磷酸化的CREB促進伏隔核(NAC)內(nèi)強啡肽的分泌:強啡肽與牛腦腹側(cè)背蓋區(qū)(VTA)上κ-阿片受體結(jié)合后，負性調(diào)節(jié)VTA中多巴胺的運輸，使突觸間隙多巴胺減少，從而減弱可卡因產(chǎn)生的獎賞效應〔10〕。阿片類和興奮性的成癮藥物均可以作用于CREB，進而調(diào)節(jié)啟動子區(qū)含有CRE元件的基因的轉(zhuǎn)錄。探尋藥物成癮過程中轉(zhuǎn)錄因子CREB作用的新靶點，可以為藥物成癮的分子機理研究和抗成癮藥物的開發(fā)提供新方向。

1.2 可卡因與ERK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是真核細胞介導細胞外信號到細胞內(nèi)反應的主要信號傳導系統(tǒng)。急性可卡因刺激可以激活小鼠紋狀體(Cpu)區(qū)ERK激酶，ERK抑制劑可阻斷可卡因?qū)π∈蟮莫勝p效應;而慢性可卡因刺激導致VTA區(qū)ERK激酶活性持續(xù)增強。ERK信號通路在許多不同的動物模型中已經(jīng)證實與可卡因藥物作用相關(guān)，例如可卡因?qū)е碌倪\動敏化〔11，12〕和可卡因誘導的覓藥行為〔13，14〕。最近，Miszkiel等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，大鼠給予可卡因第一天，腦中激活的ERK在前額葉皮層中的表達量是降低，在第三天時，激活的ERK在海馬和伏隔核中的表達量都有降低，然而在第十天時，大鼠腦中任何部位均未發(fā)現(xiàn)ERK的表達變化，這說明了在可卡因成癮的過程中存在著ERK的變化可能呈現(xiàn)了時間依賴性變化在不同的腦區(qū)中。

2 可卡因影響膜受體功能變化

2.1 可卡因與多巴胺轉(zhuǎn)運體

NAc是大腦的獎賞回路的重要組成部分。NAc接受VTA的多巴胺能傳入神經(jīng)纖維，激活中腦邊緣系統(tǒng)，這一回路與可卡因的成癮有關(guān)〔16〕。當神經(jīng)元的突觸間隙多巴胺釋放增加會引起相應的動物或人的興奮性?？煽ㄒ虺砂a的經(jīng)典途徑是通過抑制多巴胺類神經(jīng)元對遞質(zhì)的重攝取，使突觸間隙的多巴胺含量增多，從而產(chǎn)生欣快感。多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)是位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白，它的主要功能是對突觸間隙的多巴胺的重新攝取，從而阻礙多巴胺與受體之間的相互作用。總之，與多巴胺相互作用的受體轉(zhuǎn)運體神經(jīng)網(wǎng)絡是一條非常復雜的通路〔17〕，這些通路作為潛在治療成癮靶點〔18〕。

研究表明，DAT表達水平與可卡因成癮密切相關(guān)〔19〕。DAT敲除的小鼠對可卡因成癮性的行為消失，表明DAT在可卡因的成癮中發(fā)揮重要作用?？煽ㄒ蚣毙越o藥能提高多巴胺能神經(jīng)元胞外的多巴胺濃度，并且精神活動程度增強〔20〕。盡管也有研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體在可卡因成癮中也有一定的作用，但目前仍認為DAT在其中占主導地位〔21〕。通過使用基因克隆的方法，從動物和人腦黑質(zhì)的基因文庫中篩選出DAT cDNA進行氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)DAT是由620個氨基酸殘基組成的蛋白，包括12個疏水跨膜區(qū)域(TMD)，其N端和C端均位于膜內(nèi)側(cè)，其中TMD1～3可能是可卡因的結(jié)合區(qū)域〔22〕。Volkow等〔23〕研究認為在可卡因進入大腦后多巴胺轉(zhuǎn)運體的阻礙率與快感的程度有關(guān)，多巴胺轉(zhuǎn)運體阻礙率大于50%則可能產(chǎn)生快感。Mash等〔24〕在體內(nèi)的影像學研究和死后體外大腦標本的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性可卡因濫用不僅會導致紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體結(jié)合位點密度的適應性的增高，還使多巴胺轉(zhuǎn)運體的有效性的增加和多巴胺轉(zhuǎn)運體功能活性的增加。還有研究表明，在可卡因作用后DAT的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細胞內(nèi)的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(Microtubule associated protein 1 light chain3，LC3)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，有利于可卡因結(jié)合和轉(zhuǎn)運〔2〕。因此，多巴胺轉(zhuǎn)運體抑制劑可能成為治療可卡因成癮的手段〔25〕。

2.2 多巴胺與多巴胺受體

多巴胺受體在毒品成癮機制中具有舉足輕重的作用，目前已經(jīng)分離出5種多巴胺受體，根據(jù)他們的藥理和生理學特性的不同可以分為2類:D1類和D2類。D1類受體包括D1和D5受體，而 D2類受體包括 D2，D3，D4受體〔26〕。D1多巴胺受體在人體內(nèi)分布是最廣泛的，而D3則是分布較為局限的。D1和D3受體在毒品成癮中的關(guān)系既相互對立又相互聯(lián)系。動物行為學研究發(fā)現(xiàn)，在D1基因敲除的小鼠實驗中，可卡因急性處理，小鼠自主活動能力喪失，但D3受體的敲除，小鼠自主活動能力增強〔27〕。而D3受體的拮抗劑可以阻斷可卡因誘導的位置偏好〔28〕。關(guān)于D2受體在可卡因處理之后，變化情況還不是很清楚，研究發(fā)現(xiàn)有上調(diào)，下調(diào)，或不變〔29～31〕。盡管這些研究的結(jié)果不同，可卡因誘導了多巴胺受體功能和結(jié)構(gòu)是明確的。NAc區(qū)的神經(jīng)元在反復可卡因作用后，多巴胺產(chǎn)生敏化抑制，D1受體的超敏感性與這一抑制增強有關(guān)〔32〕。還有研究顯示，長期精神興奮藥物使用會導致VTA處D2自身受體短暫脫敏〔33〕，最終導致多巴胺能神經(jīng)元放電比率增加，NAc區(qū)內(nèi)的多巴胺釋放增加。這些研究均說明了多巴胺受體敏感度性改變與可卡因成癮有關(guān)。可卡因作用后除了多巴胺受體發(fā)生改變外，長期反復使用可卡因會引起NAccAMP信號通路上調(diào)，VTA和NAc內(nèi)Gi蛋白的水平降低。此外，可卡因的作用可通過調(diào)節(jié)D1受體，調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶(GSK)活性，導致獎賞效應〔34〕。因此，多巴胺受體及其通路在可卡因所致成癮的鑒賞效應中起重要的作用〔35〕。

2.3 可卡因與GABA受體

除了多巴胺轉(zhuǎn)運體和多巴胺受體調(diào)節(jié)多巴胺的作用外，GABA還可通過作用于多巴胺受體來抑制紋狀體和伏隔核細胞外多巴胺的釋放，降低多巴胺濃度，抑制多巴胺活性，從而抑制可卡因的興奮作用。GABA是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與可卡因的成癮性有很大的聯(lián)系〔36，37〕。GABA受體依據(jù)他們的不同藥理特性可以分為GABA-A，GABA-B和GABA-C三種。其中，GABA-A受體與可卡因位置偏好相關(guān)〔38〕。此外，GABA神經(jīng)元可以通過與阿片類的受體相互作用調(diào)節(jié)可卡因的復吸〔4〕。Mombereau等〔39〕研究發(fā)現(xiàn)在急性可卡因處理的實驗中，GABA衍生類藥物巴氯芬片和GS39783都能夠減弱可卡因所致的大鼠過量的運動行為，然而在慢性誘導實驗中，GS39783通過GABA受體，抑制伏隔核以及背狀體的相關(guān)蛋白(dopamine and adenosine 3 ＇5 ＇-monophosphate-regulated phospho-protein，Mr 32kD，DARPP-32)和CREB的激活，降低可卡因所致的大鼠的運動敏化行為。

還有研究顯示，在對小鼠注射不同濃度的可卡因，并用腦掃描儀觀察小鼠的大腦變化，他們發(fā)現(xiàn)NAc和VTA這兩個區(qū)域興奮性改變，這些改變與GABA有關(guān)，在伏隔核的GABA神經(jīng)元興奮，而在腹側(cè)被蓋區(qū)的GABA神經(jīng)元卻被抑制。因此，導致多巴胺的大量地釋放，產(chǎn)生興奮作用。因此，可卡因可以通過抑制GABA的功能，促進多巴胺能神經(jīng)元功能而發(fā)揮作用〔40〕。

3 討論

毒品成癮威脅社會公共安全，已成為不可忽視的社會問題，而可卡因則因為其興奮作用被廣泛使用?？煽ㄒ蚴褂脤е翪REB和ERK信號通路上相關(guān)分子的表達變化以及多巴胺釋放增加，多巴胺則通過作用于多巴胺受體，多巴胺轉(zhuǎn)運體以及GABA與多巴胺之間相互作用，進一步調(diào)節(jié)與成癮相關(guān)的分子途徑，調(diào)節(jié)成癮行為。因此，明確多巴胺在可卡因成癮中的作用分子機理，可以為毒品成癮戒斷提供重要理論依據(jù)。由于本身藥物成癮就是一個復雜而繁瑣的問題，受到各種因素影響，例如成癮人員在不同階段攝取了不同種類的成癮藥物，這就為研究并發(fā)現(xiàn)成癮的機理又增加了一道難關(guān)。所以在解決這一問題的我們不僅僅需要在理論上同時也要在社會上給予足夠的幫助才能處理好這一長期的社會問題。

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