中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病研究進展

李淑貞

(滄州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河北滄州061001)

關(guān)鍵詞〔〕糖尿病心肌??；中醫(yī)藥

中圖分類號〔〕R285.6〔文獻標(biāo)識碼〕A〔

第一作者：李淑貞(1971-)，女，副教授，碩士，主要從事中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病的研究。

糖尿病心肌病(DCM)是一種獨立的、特異性心肌病，由Rubler等〔1〕于1972年最早提出，其主要的病理變化是細(xì)胞凋亡、心肌肥厚和心肌纖維化等。臨床上常表現(xiàn)為不同程度的左室收縮和舒張功能不全，其中舒張功能受損常出現(xiàn)于收縮功能受損之前。也可伴有心律失常、心源性休克甚至猝死。DCM作為糖尿病(DM)慢性并發(fā)癥是死亡的主要原因。目前對于DCM的治療仍以控制血糖，改善各種代謝異常以延緩和阻止DM并發(fā)癥的發(fā)生為主，同時使用β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物及對癥治療，臨床效果肯定，但西藥毒副作用較多。現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥對DCM的研究進展做一綜述。

1中醫(yī)學(xué)認(rèn)識

中醫(yī)論述DCM很少，大部分醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中“消渴”、“心悸”、 “胸痹”、“胸痛”、“真心痛”等范疇。中醫(yī)學(xué)對本病早有記載，如《靈樞·邪氣臟腑病形》云：“心脈微小為消癉”?！秱摗け尕赎幉∶}證并治法》中載“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱”，說明張仲景在當(dāng)時臨床實踐中已經(jīng)注意到了消渴病與心病之間的關(guān)系。隋朝巢元方的《諸病源候論》載：“消渴重，心中痛”，指出了消渴病日久可引起胸痹心痛，認(rèn)為心中痛是消渴病重癥的表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為心主血脈，位居胸中，消渴病經(jīng)久不愈，肺脾腎陰虛燥熱，不斷耗氣傷陰，進而導(dǎo)致氣陰兩傷，久病及心，心體受損，因虛致瘀，瘀血痹阻心脈，形成消渴病心病即DCM。心氣不足，不能鼓動氣血到達全身，營養(yǎng)四肢百骸，因而易于疲勞，勞作后即感四肢無力，甚至神疲乏力、四肢懈惰、精力及體力下降、喜臥少動，有的可見皮膚干燥；氣陰不足，心神失常，心主不寧，則表現(xiàn)為心悸怔忡、失眠多夢；氣虛不能推動血液運行，血滯胸中，積久成瘀，胸脈阻閉則可表現(xiàn)為胸痹心痛；瘀而化熱，熱灼津液，渴而多飲、大便干燥、舌質(zhì)紅、苔多白膩邊有瘀點，脈多沉細(xì)、細(xì)澀、弦緊等。另外脾虛痰濕內(nèi)生，痰氣互阻，心脈不通，也可形成DCM。總之，DCM為本虛標(biāo)實之證，氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)，心脈痹阻為其主要病機，臨床多采用益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)等治療大法。

2中醫(yī)臨床與實驗研究

2.1中藥復(fù)方楊景鋒等〔2，3〕經(jīng)多年實踐由仲景抵當(dāng)湯與黃芪桂枝五物湯化裁而成抵當(dāng)芪桂湯(由生黃芪、炒白芍、桂枝、水蛭、酒大黃、鬼箭羽等組成)，臨床治療DCM屬氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻者療效滿意。動物實驗研究〔2，3〕也顯示該方水煎劑灌胃1次/d，連續(xù)8w可以降低空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白含量，改善血液流變性，并且通過下調(diào)DM大鼠心肌組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，改善DM大鼠心肌微血管內(nèi)皮功能，下調(diào)實驗大鼠心肌組織結(jié)締組織生長因子(CTGF)、平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的高表達，延緩DM心肌纖維化進程，起到防治DCM的作用。歸芪方由黃芪30g、歸尾15g組成，從經(jīng)典益氣補血方當(dāng)歸補血湯中變化而出，相比之下加大歸尾用量，活血化瘀的作用得到進一步加強?？潞屏恋取?〕發(fā)現(xiàn)，該方水煎液4.5g·kg-1·d-1，灌胃8w，可調(diào)節(jié)DM大鼠受損的糖、脂代謝異常，抑制心肌組織Ⅰ、Ⅲ型膠原及血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、結(jié)締組織生長因子-β1mRNA的表達，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善心功能，延緩DM心血管并發(fā)癥的進展。蕎麥花葉總黃酮(TFBFL)通過抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生對DM大鼠心肌的損害具有一定的抑制作用，并呈劑量依賴性〔5〕。吳范武等〔6〕以蕎麥全草為君，配伍黃精、女貞子、生地、玄參、菟絲子等中藥，制成蕎精補腎膠囊經(jīng)臨床小范圍試用取得較好療效，實驗研究也提示蕎精補腎膠囊可降低FPG、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游離脂肪酸(FFA)水平，抑制DM大鼠心肌病理改變，對心肌起保護作用。由葛根、天花粉等中藥與蕎麥黃酮配伍組成的蕎麥黃酮復(fù)方制劑(TFBCP)，能劑量依賴性拮抗P38α-絲裂原活化蛋白激酶(P38α-MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對2型DM大鼠心肌病具有逆轉(zhuǎn)保護作用〔7〕。王海穎等〔8〕由活血化瘀藥三七配伍中藥黃芪、黨參、麥冬、生地黃、熟地黃、枸杞子、桑寄生、葛根組成怡心飲行活血化瘀、益氣養(yǎng)陰之法治療DCM，結(jié)果顯示該方灌胃給藥8w能明顯改善DCM大鼠脂聯(lián)素，降低心肌組織CTGF、心肌單核趨化因子1的表達，改善心肌病理變化。李曉等〔9〕研究表明以桂枝湯(桂枝∶芍藥∶甘草∶生姜∶大棗=3∶3∶2∶3∶3)水煎劑4.0g生藥·kg-1·d-1灌胃12w，能降低自發(fā)性糖尿病(GK)大鼠心肌勻漿膠原Ⅰ、血管緊張素Ⅱ含量，升高膠原Ⅲ含量，降低膠原Ⅰ/Ⅲ比值，明顯防治GK大鼠心肌膠原重構(gòu)和心肌纖維化；黃連解毒湯(黃連∶黃芩∶黃柏∶梔子=3∶2∶2∶3)9.0g生藥·kg-1·d-1灌胃12w，對心肌膠原重構(gòu)也有一定改善作用，但桂枝湯效果優(yōu)于黃連解毒湯(P<0.01)。王慧睿等〔10〕針對臨床上 2 型DM氣陰不足、瘀血阻絡(luò)的病機，由《傷寒論》經(jīng)方桃核承氣湯加味研制而成降糖三黃片(北黃芪、大黃、生地、桃仁、玄參、麥門冬、桂枝、甘草、玄明粉)，臨床應(yīng)用取得良好效果。實驗研究也顯示灌服降糖三黃片787.5mg·kg-1·d-1能有效改善DCM大鼠的心功能及超微結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)其心室重構(gòu)，其效果與西藥卡托普利相似。戴紅〔11〕以養(yǎng)陰、清熱、活血藥為主組成方劑逐瘀化消飲(由山藥、生地、花粉、丹參、黃芪、知母等共12味藥物組成)對DM大鼠進行早期干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)逐瘀化消飲能抑制DM大鼠心肌血管內(nèi)皮生長因子的表達，有效地保護心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)。中藥通心絡(luò)是我國學(xué)者自行研制開發(fā)的中藥復(fù)方制劑，由全蝎，水蛭，蜈蚣，土鱉蟲，蟬蛻5種蟲類藥加上人參，赤芍，冰片等組成，可益氣活血，通絡(luò)止痛，研究表明1.5g超微粉·kg-1·d-1溶于生理鹽水中，連續(xù)灌胃12w，可以明顯改善DM大鼠心功能，改善心肌病理情況，減小心肌膠原容積分?jǐn)?shù)，降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1與TGF-β1蛋白的表達及含量，起到預(yù)防DM心肌纖維化(MF)的作用〔12〕。閆杰等〔13〕對臨床上辨證為氣陰兩虛，心血瘀阻型DCM患者在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)方劑參七飲(太子參30g、麥冬15g、五味子15g、丹參15g、降香9g、枳殼10g、紅花9g、當(dāng)歸10g、葛根15g、川芎15g、三七3g組成)，水煎服，2次/d，30d為1個療程。發(fā)現(xiàn)該方能夠明顯改善DCM患者心肌缺血，影響心率變異性(HRV)分析，調(diào)節(jié)血脂，改善預(yù)后，效果明顯優(yōu)于單純常規(guī)降糖組(P<0.01)。臨床治療DM合并冠心病患者使用頻率很高的生脈散(人參 9g，麥冬9g，五味子6g)經(jīng)實驗研究表明〔14〕可以通過多條途徑抑制DCM大鼠的心肌纖維化，顯著延緩DCM發(fā)生進程。

2.2單味中藥及其提取物研究表明〔15〕蟲草菌粉溶液能清除或抑制血清糖基化終產(chǎn)物(AGEs)合成，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GluT)4的表達，保護DCM大鼠的心肌損傷，改善心功能、調(diào)節(jié)血脂。周樂全等〔16，17〕經(jīng)動物實驗與臨床實踐發(fā)現(xiàn)川芎嗪能降血糖，抑制鈣離子內(nèi)流和肌漿網(wǎng)的內(nèi)鈣釋放，維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，達到保護心肌，輔助治療DCM病人的作用。張濤等〔18〕報道黃芩苷可能通過上調(diào)凋亡基因survivin在心肌中表達抑制DM大鼠心肌細(xì)胞凋亡。唐銘翔等〔19〕發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷生理鹽水混懸液灌胃可通過抑制炎癥反應(yīng)和免疫抑制達到保護DCM大鼠心臟作用。羅佳等〔20〕經(jīng)實驗觀察靈芝多糖(GLPs)可降低大鼠FPG，并可能通過修復(fù)胰島β細(xì)胞而使胰島素分泌增多，減少蛋白糖基化，使AGEs及糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生相對減少，對心肌起到一定的保護作用。鄭麗〔21〕通過實驗證明靈芝多糖通過降低血清AGE含量，增強機體內(nèi)過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，降低2型DM大鼠心肌膠原纖維總量和交聯(lián)程度，延緩DM心肌纖維化并發(fā)癥的進程。閻英杰等〔22〕報道三七總皂甙(PNS)可通過改善心肌細(xì)胞的能量代謝達到保護心肌細(xì)胞的作用，使心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)病理改變明顯減輕。宮燕等〔23〕經(jīng)動物實驗觀察山茱萸總萜對DM引起的心肌病變具有保護作用，其機制可能與降血糖、抗氧化和炎癥因子有關(guān)。銀杏總黃酮(FG)能夠減輕鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的DM大鼠心肌氧化應(yīng)激程度，降低心肌TGF-β1 蛋白表達水平，改善STZ誘導(dǎo)DM大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)的改變，對DM心肌具有一定的保護作用〔24〕。柚皮苷是中草藥骨碎補、枳實、枳殼、橘紅的主要有效成分，具有抗炎、抗突變、抗過敏、降血壓和降血膽固醇等多種活性藥理效能，吳鏗等〔25，26〕研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷可減輕DCM心肌結(jié)構(gòu)及功能損傷，其機制可能與調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)控心肌過氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)γ表達介導(dǎo)改善胰島素抵抗、阻斷游離脂肪酸(FFA)活化、抑制B型腦鈉肽(BNP)和蛋白激酶(PK)C表達有關(guān)。林永廉等〔27，28〕報道大蒜精油可有效降低DM大鼠心肌PKCδ、P38蛋白的表達，抑制心肌細(xì)胞凋亡，有效改善DM大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)，減輕心肌纖維化。腹腔注射葛根素注射液可調(diào)節(jié)心肌組織Bcl-2、Caspase3和Cyt-C水平，改善心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，降低血中TNF-α水平，保護心肌，改善DM大鼠的心功能，使心肌組織的MMP-2 表達增加、MMP-9 表達減少，延緩DCM的發(fā)生與發(fā)展〔29～31〕。

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〔2013-10-12修回〕

(編輯安冉冉/張慧)