生物標志物在預測輕度認知損害轉歸中的作用

毛睿智蔣正言1

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院精神科，浙江杭州310009)

關鍵詞〔〕生物標志物；預測；輕度認知損害；轉歸

中圖分類號〔〕R749〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：浙江省中醫(yī)藥科學研究基金計劃(2011ZA059)

通訊作者：蔣正言(1968-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事精神科疾病及心理健康管理研究。

1浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院國際保健中心

第一作者：毛睿智(1988-)，女，在讀碩士，主要從事精神疾病的神經生理學和影像學研究。

阿爾茨海默病(AD)的最新診斷標準于2011年發(fā)布，與舊版相比，它具有兩大亮點：①它提出AD分為3個階段：癡呆階段、AD源性輕度認知損害(MCI)階段、臨床前階段。其中，AD源性MCI患者以記憶受損為主要特征，是AD型癡呆的高危群體。②它提出聯(lián)合生物學標志物的研究用標準，以增加診斷的準確性和特異性〔1〕。目前，利用生物標志物識別易轉化為AD的MCI個體成為一大研究熱點。此類研究有助于確定MCI患者的病因；估測MCI個體病情惡化或變?yōu)榘V呆的可能性及時間進程，以便及早進行干預。本文綜述5種生物標志物在預測MCI轉歸中所起的作用及導致其預測能力不同的原因。

1主要的生物標志物及其預測能力

近年來，AD領域中被廣為研究的生物標志物主要有5種，依據其反映不同的病理生理變化分為兩類：①反映腦內β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積的標志物，包括腦脊液(CSF)Aβ42和標記Aβ的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)的攝取率。②反映下游神經元損傷或變性的標志物，包括CSFTau蛋白、氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET的攝取率及結構性磁共振成像(MRI)顯示的局部腦區(qū)異?！?〕。研究者通過監(jiān)測這些指標基線水平的異常來預測MCI患者的“病情進展”，“病情進展”包括量變(認知功能衰退但未達到癡呆診斷標準)和質變(MCI轉化為AD)。以下依據檢測手段不同對5種標志物進行闡述。

1.1結構性MRI結構性MRI廣泛應用于AD研究領域。MRI監(jiān)測到的腦萎縮與認知功能損害密切相關，腦萎縮一定程度上反映了微觀的神經退行性病變，包括突觸、樹突及神經元的缺失〔3〕。其中，顳葉內側(MTL)萎縮是預測MCI向癡呆進展的一個有效、獨立的指標，對早期診斷AD具有重要意義。

MTL萎縮是AD病程中可觀察到的主要病理變化之一并早于認知損害出現(xiàn)〔4〕。Hua等〔5〕應用基于張量的形態(tài)測量法來檢測MTL萎縮和認知之間的關系。通過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)MTL基線水平的萎縮不僅能反映當前的認知水平，還可預測12個月內受試者認知功能衰退的情況及MCI向AD的轉化。MTL預測MCI轉歸的能力優(yōu)于CSFAβ42和18F-FDG-PET，靈敏度和特異度分別為87%，66%，受試者工作特證(ROC)曲線下面積(AUC)為0.83〔6〕。MTL的主要區(qū)域即使出現(xiàn)輕微萎縮也可能大大增加MCI的轉化風險，如MCI患者海馬或內嗅皮層體積較正常組減少10%或20%，相對危險度就會在2.5～10波動〔7〕。轉化為AD的MCI與未轉化的MCI患者相比，左側MTL的基線萎縮更嚴重，尤其是左側海馬和海馬旁回〔8〕。這說明左側MTL萎縮對于預測MCI的進展意義更重大。

白質高信號(WMH)在正常老年人中也會發(fā)生。研究表明MCI患者WMH區(qū)域增大與認知功能衰退有關，且深部WMH同MTL萎縮一樣可單獨預測MCI向AD轉化(OR=7.69，P=0.03)〔9，10〕。血管病變對MCI的影響至今不明，但有報道稱局部缺血會導致AD患者體內Aβ負荷增加〔11〕。以WMH形式存在的局部缺血可能會促進Aβ沉積從而縮短MCI進展為AD的時間。同時，隨著彌散張量成像更多地應用于臨床，白質連接的完整性在MCI研究中逐漸受到重視。研究表明白質連接受損會增加AD的患病風險，這些白質纖維束(包括海馬旁回白質、扣帶回、額枕下束和膝狀體壓部)連接著與記憶相關的灰質結構〔12〕。說明AD病理生理改變也許不是某個神經元系統(tǒng)破壞所致，而是不同神經元系統(tǒng)間相互作用失調造成的。

1.218F-FDGPET顯像18F-FDG-PET能夠檢測腦代謝網絡中葡萄糖代謝的情況，腦內糖代謝可反映突觸活動。FDG-PET不僅能將MCI患者從AD和健康人群中識別出來，特定腦區(qū)的糖代謝異常還可預測MCI的轉歸。

Landau等〔13〕發(fā)現(xiàn)FDG-PET可預測MCI患者認知水平的下降，與情景記憶檢測結合后還可預測MCI向AD轉化：兩者基線水平均異常的患者轉化為AD的風險是兩者均正常的11.7倍。Chen等〔14〕運用生存分析法比較各標志物預測MCI向AD轉化的能力，發(fā)現(xiàn)代謝低下收斂指數(shù)(HCI)基線水平升高或海馬萎縮的患者18個月內轉化為AD的風險比(HR)最高，分別為7.38和6.34，而CSFTau蛋白和AD評定量表得分異常所對應的HR分別為4.94和3.91。對于基線水平既有HCI升高又有海馬萎縮的患者，HR則高達36.72。MCI患者出現(xiàn)葡萄糖代謝減低的腦區(qū)與AD相似，其中顳頂區(qū)和后扣帶回糖代謝降低對于預測MCI的轉化具有重要意義，其敏感度、特異度分別為88%、 84.9%〔15，16〕。由此可見，F(xiàn)DG-PET是預測MCI轉歸的一個有效指標。

1.3CSF生物指標CSF指標中Aβ和Tau蛋白與AD病理變化密切相關。Aβ沉積是AD特征性病理改變老年斑形成的主要原因，可通過CSFAβ42下降水平和Aβ-PET〔常用〔N-甲基-C〕-2-〔4'(甲氨基〕-6-羥基苯并噻唑11C-PIB)作為顯像劑〕中PIB攝取增加來了解。在同一檢測人群中，由于CSFAβ42下降和PIB攝取增加高度一致，兩種手段在檢測Aβ沉積時大體等同，主要以CSFAβ42反映Aβ沉積〔17〕。Tau蛋白包含總Tau蛋白(t-Tau)和過磷酸化Tau蛋白(p-Tau)，兩者水平升高可反映腦內神經元和突觸變性損傷及神經纖維纏結形成情況。

與穩(wěn)定型MCI相比，進展型MCI患者的初始CSF中表現(xiàn)出更顯著的Aβ42下降，p-Tau及t-Tau升高。三種標志物的定量分析有助于判斷MCI的轉歸，敏感度分別為79%、84%、86%，特異度分別為65%、47%、56%，AUC分別為0.78、0.76、0.79〔18〕。雖然三者均可區(qū)分進展型和非進展型MCI，但Parnetti等〔19〕對比各CSF指標后，發(fā)現(xiàn)預測認知衰退和轉化的最佳指標是Aβ42/p-Tau比值，敏感度和特異度分別為81%、95%。也有研究指出log(t-Tau/Aβ42)在所有CSF指標中預測性最好，僅次于MRI，且同時檢測log(t-Tau/Aβ42)和MRI可提高預測的準確性〔20〕。此外，值得注意的是在疾病過程中，Aβ濃度升高到一定水平后保持穩(wěn)定不再隨認知功能的衰退而改變〔21〕。這說明Aβ雖可估測MCI向AD轉化，但較高濃度的Aβ與病情進展關聯(lián)不大，存在所謂的“天花板效應”。

2各標志物預測能力間的差異及原因

5種標志物均可預測MCI的轉歸，但它們的預測能力間存在差異。綜合既往研究，反映神經元損傷或變性的標志物預測性能要優(yōu)于反映Aβ沉積的標志物。產生差異的原因可用Jack等〔22〕提出的病理級聯(lián)模型來解釋：Aβ通過CSFAβ42水平或Aβ-PET結果來反映。Tau蛋白介導的神經元損傷及功能失調通過CSFTau水平或FDG-PET結果來反映。腦萎縮通過結構性MRI來反映。在AD的疾病發(fā)展過程中，5種標志物先后出現(xiàn)異常。首先是Aβ沉積啟動病理級聯(lián)反應，一段時間后出現(xiàn)神經元損傷，CSFTau蛋白相應增加。隨后突觸功能受損，反映在FDG-PET上是糖代謝減低。隨著神經元變性，MRI顯示某些區(qū)域出現(xiàn)萎縮，首先是海馬、內嗅皮層，然后是顳頂葉，最后是額葉〔23〕。Aβ沉積早于臨床癥狀20年左右出現(xiàn)，在MRI顯示腦萎縮和認知功能出現(xiàn)異常前幾乎達到高峰。因此，Aβ對AD早期的病理診斷具有特異性，但后期的“天花板效應”導致其預測MCI階段病情進展的能力不強。而下游神經元退行性病變可能是導致認知損害轉化為AD的直接原因〔24〕。故兩類標志物中，前者更適于確定病因，后者對估測MCI進展和預后更有意義。當然，結構性MRI、FDG-PET及CSFTau的預測能力間也存有差異，兩種影像學方法均優(yōu)于CSFTau〔6，14〕。這可能是因為CSFTau蛋白易受其他因素影響而不穩(wěn)定，且它反映的是近期或暫時的損傷，如t-Tau會在急性腦損傷后立即升高。就影像學而言，尤其是結構性MRI可穩(wěn)定地對腦體積進行定量測量，且在某時間點呈現(xiàn)的異常是長期累加的病變結果。至于結構性MRI和FDG-PET預測能力間的優(yōu)劣，目前尚無定論。且特定腦區(qū)代謝低下的原因尚不明確，究竟是由AD本身的病理變化直接導致，還是因腦結構萎縮、組織缺失間接導致？FDG-PET需要注射放射性示蹤劑，檢查費用高昂，且相關儀器未在醫(yī)院中普及；與之相比，MRI相對廉價、應用廣泛且不具侵入性，更適于臨床預測MCI患者的病情進展。

3生物標志物的聯(lián)合應用

Vemuri等〔20〕證實MRI預測能力優(yōu)于CSF指標，且log(t-Tau/Aβ42)結合MRI比兩者單獨使用的預測能力強。與單獨使用MRI、CSF、FDG-PET相比，三者聯(lián)合能明顯提高預測準確性并將區(qū)分進展型和非進展型MCI的誤識率由41.3% 降至 28.4%(P<0.000 01)〔25〕。由于MCI人群存在異質性(病因可為AD血管性癡呆、額-顳葉癡呆等)，故標志物聯(lián)合使用時可利用Aβ在病因學方面的特異性識別出AD源性MCI患者，再使用相應的影像學檢查來預測此類患者的轉歸。當然，聯(lián)合應用亦有不足之處，即檢查項目增多無形中加重了醫(yī)療費用，且有創(chuàng)檢查會增加患者痛苦。因此生物標志物聯(lián)合應用雖有優(yōu)勢，但今后在臨床推廣仍有諸多困難。

4既往研究的局限性

目前，利用生物指標預測MCI轉歸僅停留在實驗室階段，還未應用于臨床實踐，已有相關研究尚存在不足。首先，大部分研究使用的樣本人群來自AD神經成像計劃(ADNI)，此計劃的主要目的是探究能否將MRI、PET等生物學標志物與臨床或神經心理學檢查相結合，以估測MCI的進展并對AD進行早期診斷。由于ADNI的受試者主要來自于美國和加拿大，故由ADNI得出的實驗結果是否具有普遍適用性仍有待進一步考證。其次，AD是一種慢性的神經退行性疾病，既往研究隨訪時間多為2～3年，尚不清楚更長的隨訪時間是否會導致實驗模型發(fā)生變化。所以已有實驗結論只能說明這5種標志物可預測MCI短期內的轉歸。再次，AD的臨床診斷仍有一些不能標準化的因素，實驗中所得診斷可能帶有一定的主觀性和不確定性。最后，藥物雖不能有效治療AD，但一定程度上可延緩病情發(fā)展，而大多數(shù)實驗并未排除藥物作用對實驗結果的影響。

綜上，新指南提出使用生物標志物是為了明確MCI患者是否存在潛在的AD病理學改變。此外，已有研究〔18〕均表明AD相關標志物異常的MCI患者更容易出現(xiàn)認知衰退或進展為AD型癡呆。目前雖無治療AD的有效手段，但這些反映認知損害風險增加的信息能夠幫助醫(yī)生更好地預測潛在問題，及早采取措施延緩病情進展，并提高患者及家屬的生活質量。一旦疾病修正治療可行，早期發(fā)現(xiàn)可能轉化為AD型癡呆的高危患者將更有意義，這樣不但可進行針對性的治療，也可避免非進展型MCI患者接受過度治療。

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〔2013-10-10修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)