糖尿病與腫瘤相關(guān)性的研究進展

郭宏英郭淑芹張云良

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北承德067000)

關(guān)鍵詞〔〕糖尿??；腫瘤；生物學；沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)1；腫瘤超甲基化基因(HIC)1

中圖分類號〔〕R-1〔

通訊作者：郭淑芹(1956-)，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事內(nèi)分泌腫瘤研究。

第一作者：郭宏英(1984-)，女，碩士，主要從事內(nèi)分泌代謝病研究。

研究〔1〕表明2型糖尿病(T2DM)與惡性腫瘤之間必然存在一定的聯(lián)系。T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)病率顯著提高〔2〕。

1胰島素樣生長因子(IGF)

沃伯格學說和能量學〔3〕強調(diào)許多腫瘤依賴于糖酵解產(chǎn)生能量，產(chǎn)生相同的三磷酸腺苷(ATP)，糖酵解比氧化磷酸化需要的葡萄糖多，故腫瘤的發(fā)生需要更高水平的血糖，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可為腫瘤細胞的增殖生長提供營養(yǎng)基。高血糖促使體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基及活性氧(ROS)，過多的ROS可以通過激發(fā)多元醇通路、蛋白激酶C、晚期糖化終產(chǎn)物及己糖胺四種途徑，造成DNA的損傷和突變，同時氧化應(yīng)激對DNA也造成損傷，當損傷程度超出機體自我修復能力時，基因發(fā)生突變，致使細胞無限增殖，從而誘發(fā)癌變。但也有研究認為T1DM中腫瘤生長不增加，即高血糖不是增加腫瘤生長的直接因素〔3〕。

目前臨床研究證實，胰島素抵抗在T2DM的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。T2DM發(fā)生前胰島素(INS)水平就已經(jīng)高于正?！?〕，由于INS抵抗，胰島β細胞代償分泌INS。許多腫瘤細胞表達INS受體(IR)，大量研究表明，在決定腫瘤生長上IR激活比高血糖更重要。IGF-Ⅰ是人體內(nèi)重要的細胞因子，降血糖功能與INS類似，且能增加INS敏感性。在人類，INS敏感性降低導致血漿葡萄糖清除率受損，標志DM的發(fā)生〔4〕。INS/IGF激活的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測(AKT)信號通路在調(diào)節(jié)多細胞動物的組織生長和代謝中起著至關(guān)重要的作用。同時IGF通路在細胞增殖、分化、凋亡上也起著重要作用。近年來，對IGF系統(tǒng)影響腫瘤的研究廣泛開展。IGF-Ⅰ幾乎表達于所有癌細胞，且腺上皮的表達更豐富。觀察性研究〔5〕表明合并T2DM的腫瘤死亡率增高，歸咎于超高INS血癥或超標的IGF-Ⅰ或二者兼有之。相反，低水平INS、低水平IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ?qū)Π┌Y是相對保護因素。已證實IGF-Ⅰ能促進癌細胞生長，逆轉(zhuǎn)動物試驗中限制熱量對異常病變的保護作用，并能增加血管源性因子在癌細胞中的表達，而其水平的下調(diào)又可以抑制致癌過程。INS刺激類固醇生成，抑制性激素結(jié)合球蛋白表達，IGF-Ⅰ及性激素水平增高，促進絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌發(fā)生〔6〕。在雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌細胞系中，雌激素誘導IGF-Ⅰ的表達，而高INS又會激活表達于所有癌細胞的IGF-Ⅰ，其促進腫瘤形成的作用是毋庸置疑的。小細胞和非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤中提到IGF調(diào)節(jié)紊亂，IGF受體抑制劑，包括單克隆抗體等目前正在接受單一療法及聯(lián)合化療的臨床檢測。以IGF為靶點，一線使用抗IGF-Ⅰ單克隆抗體聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療非小細胞肺癌已進入隨機試驗的Ⅱ期階段，并顯示出其潛在效益〔5〕。

2沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)1

SIRT1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的組蛋白脫乙酰酶，為Sirtuins 家族成員之一，對腫瘤發(fā)生是促進還是抑制，目前尚未達成共識。作為促癌因子，SIRT1通過NAD依賴的去乙酰化負向調(diào)節(jié)抑癌基因p53。叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)〔7〕蛋白加速細胞周期，促進凋亡細胞死亡。SIRT1一方面使FOXO誘導細胞周期停滯和抵抗應(yīng)激的能力增強，另一方面使FOXO 誘導細胞凋亡的能力減弱。轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(E2F1)可促進FOXO1和FOXO3a的表達。在癌基因激活的情況下，與c-myc、p27等相關(guān)的FOXO3a活性丟失可導致小鼠細胞惡變。DNA損傷，E2F1在轉(zhuǎn)錄水平正向調(diào)節(jié)SIRT1，SIRT1結(jié)合并去乙?；疎2F1，抑制其轉(zhuǎn)錄活性。SIRT1監(jiān)視FOXO的轉(zhuǎn)錄通路來增強抗癌活性。同時，SIRT1去乙?；?catenin，還可通過抑制RelA/p65蛋白轉(zhuǎn)錄使核因子(NF)-κB的RelA/p65亞基去乙酰并且增加腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導的敏感細胞凋亡的潛力，在前列腺癌、卵巢癌等低表達，是抑癌因子。雖然SIRT1在腫瘤發(fā)生中存在爭議，但其表達或功能異常必將成為DM并發(fā)腫瘤的重要機制之一。

SIRT1不僅控制細胞周期，加強DNA損傷修復，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，而且能促進INS分泌，改善INS抵抗。SIRT1通過過氧化物酶體增生物激活受體(PPARγ)介導的解耦聯(lián)蛋白(UCP)2而直接結(jié)合到UCP2的啟動子上，抑制其轉(zhuǎn)錄，促進INS的分泌〔8〕，同時UCP2-SIRT1軸也是過度肥胖誘導DM的重要發(fā)病機制。Rutanen等〔9〕報道FOXO3可能是SIRT1的直接底物，SIRT1通過使FOXO脫乙?；鶃碚{(diào)控FOXO誘導的基因，降低FOXO1下游衰老相關(guān)蛋白和凋亡相關(guān)蛋白的表達，增強INS/IGF-1信號通路及其自身去乙?；富钚裕瑥亩岣邔NS的敏感性，減少胰島β細胞因過度分泌INS而引起的凋亡，最終延緩β細胞的衰老。SIRT1調(diào)控糖異生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)糖異生、糖酵解途徑，而且與DM并發(fā)癥密切相關(guān)。最近有研究表明胚胎時期營養(yǎng)不良會導致SIRT1基因突變后易發(fā)生DM〔10〕。

3腫瘤超甲基化基因(HIC)1

HIC1位于17p13.3，這個區(qū)域在多種人類腫瘤中出現(xiàn)高頻率缺失。HIC1作為一種轉(zhuǎn)錄阻遏因子，廣泛存在于各種正常組織。凋亡抑制因子(IAP)家族成員之一存活素(Survivin)過表達，突變型p53和17p13雜合性丟失，HIC1因為異常甲基化而表達下調(diào)，導致肝細胞癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤發(fā)生。同時HIC1與乳腺癌的內(nèi)分泌治療有關(guān)，雌激素拮抗劑能誘導HIC1的表達，而HIC1 可以使乳腺癌細胞重新獲得對雌激素拮抗劑的敏感性，從而起到抑癌效應(yīng)〔11〕。除實體瘤外，HIC1也是白血病的抑癌基因。HIC1的第一個直接靶基因是SIRT1，HIC1與去乙?；腟IRT1形成轉(zhuǎn)錄抑制復合體，然后直接結(jié)合到SIRT1的啟動子上，從而抑制其轉(zhuǎn)錄。急性代謝改變時HIC1也能調(diào)節(jié)SIRT1。HIC1的第二個靶基因是成纖維細胞生長因子結(jié)合蛋白(FGF-BP)1，F(xiàn)GF-BP1在胚胎生長及腫瘤形成過程中，對血管的生成起著至關(guān)重要的作用。同時 HIC1能夠抑制肝配蛋白(ephrin)-A1的轉(zhuǎn)錄，用此可解釋上皮癌的發(fā)病機制〔12〕。通過去甲基化恢復HIC1的功能可為乳腺癌的治療提供思路。

Liu等〔13〕研究表明，DM Wistar大鼠的HIC1蛋白及mRNA水平均比對照組低，其降低水平與胰島β細胞受損程度嚴格相關(guān)。但是，HIC1不能作為DM大鼠胰島β細胞凋亡的關(guān)鍵因子，只能說下調(diào)的HIC1影響了胰島β細胞的功能。

4脂聯(lián)素(APN)

APN具有抗高血糖、抗炎癥、改善INS抵抗、抗腫瘤等作用。流行病學研究表明，在正常人群血清中APN含量豐富，但在肥胖、DM、冠心病等狀態(tài)下，APN水平下降〔14〕。在肥胖、DM和脂肪萎縮小鼠模型中注入生理劑量的球形APN后，INS敏感性提高，高血糖癥得到緩解。APN的INS增敏作用是通過其兩個受體Adipo R1和Adipo R2實現(xiàn)的〔6〕。 前瞻性縱向研究顯示低APN血癥與T2DM 高發(fā)病率有關(guān)，APN與糖化血紅蛋白(HbA1c)呈負相關(guān)。

近年來的研究〔15〕表明，血漿APN水平與惡性腫瘤，尤其是肥胖相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)病率呈負相關(guān)，預(yù)示著血清低APN水平可能是腫瘤發(fā)生的一個新的危險因子，APN可獨立降低結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險。研究〔14〕表明，APN水平下降會導致脂肪組織缺氧，炎癥性細胞因子表達，缺氧會下調(diào)APN基因啟動子活性，但尚不清楚缺氧是直接作用還是通過TNF-α所起的效應(yīng)。APN通過激活磷酸腺苷(AMP)激活性蛋白激酶，調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路，間接抑制鈉巴霉素的哺乳動物靶子(mTOR)，抑制環(huán)氧化酶-2，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長。因其抗炎性，APN負調(diào)解血管發(fā)生，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。體外研究〔16〕表明，APN能抑制幾個乳腺癌細胞系的生長，誘導骨髓單核細胞系凋亡。

全基因組掃描顯示DM的易感位點及人APN基因位于染色體的3q27，其已被確定為T2DM和代謝綜合征的易感基因〔17〕。APN從分子生物學的角度解釋了DM易合并惡性腫瘤的機制。對DM病人使用APN，既可控制血糖又能降低癌癥發(fā)生的危險，雖然目前尚未見明確報到，但有望成為DM治療的新的突破點。

5瘦素(LP)

LP通過特異性受體(OB-R)和相應(yīng)信號傳導系統(tǒng)而發(fā)揮作用，不僅可以抑制食欲、參與調(diào)節(jié)能量代謝及神經(jīng)內(nèi)分泌，而且通過調(diào)節(jié)血管新生、細胞增殖、凋亡、免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)參與腫瘤的發(fā)生、形成、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。LP可通過抑制神經(jīng)肽Y(NPY) 基因的表達和分泌，使副交感神經(jīng)抑制、交感神經(jīng)興奮，從而減少胰島素的分泌。LP抑制INS分泌，反過來，INS刺激LP的合成和分泌。此反饋環(huán)路功能障礙，會導致超高INS血癥甚至T2DM。新基因磷酸酶(PP)-1α，是LP下調(diào)的胰島β細胞的抑制性RNA元件。LP下調(diào)PP-1α mRNA和蛋白的表達，直至胰島β細胞的PP-1酶活性降低〔17〕。目前臨床關(guān)于LP與乳腺癌和前列腺癌的關(guān)系的研究尚未達成共識，但LP與結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性已有明確報道。實驗研究〔18〕表明LP促進某些腫瘤細胞系如乳腺癌、食管癌、前列腺癌有絲分裂，但是抑制胰腺癌細胞的生長。促有絲分裂和抗細胞凋亡的作用體現(xiàn)在結(jié)腸癌和前列腺癌上。

6 癌基因c-myc

c-myc直接或間接調(diào)控著人類10%～15%基因的表達，功能涉及細胞增殖、凋亡、分化和代謝。盡管被歸類為癌基因，但其表達卻能誘導凋亡及增強細胞對凋亡刺激的敏感性〔19〕。c-myc調(diào)節(jié)mRNAs 和microRNAs，以E2F1為靶點，抑制了兩種微小RNA即miR-17-5p 和 miR-20a。E2F1反過來可以激活c-myc的啟動子〔20〕。c-myc在正常情況下不表達或僅有限制地表達。但其表達異常將導致體內(nèi)代謝紊亂，研究揭示T2DM患者的c-myc基因表達明顯增加。Ferguson等〔21〕的體內(nèi)及體外實驗顯示c-myc轉(zhuǎn)錄蛋白，在高INS血癥的情況下都顯著上調(diào)，表明高INS增加乳腺癌c-myc 基因信號。超高INS血癥小鼠模型乳腺癌易轉(zhuǎn)移到肺。降低超高INS血癥病人的INS水平可以減少乳腺癌轉(zhuǎn)移的可能性。c-myc控制葡萄糖和谷氨酸在細胞內(nèi)利用，是通過上調(diào)糖酵解和葡萄糖有氧氧化中的轉(zhuǎn)運蛋白和關(guān)鍵酶及調(diào)配生物合成途徑中線粒體的數(shù)量和活性實現(xiàn)的〔22〕。白藜蘆醇通過上調(diào)SIRT1表達和去乙?；富钚砸种芻-myc蛋白。相反，煙酰胺通過抑制SIRT1去乙?；富钚詼p弱放射缺氧誘導的c-myc蛋白降解〔23〕。

7展望

目前認為除上述諸多因素外，DM與腫瘤之間關(guān)系可能還與遺傳、免疫、微量元素、C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導因子-1α等相關(guān)。隨著分子生物學研究的深入，探討DM與惡性腫瘤之間的生物學聯(lián)系，已經(jīng)拓展出一個嶄新的領(lǐng)域，所涉及的每一個因子都將可能成為DM合并腫瘤的基礎(chǔ)因素。分析DM與腫瘤之間的生物學聯(lián)系，了解DM易并發(fā)腫瘤的分子機制，有助于做到早期診斷、及時而有根據(jù)的治療。

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〔2013-07-15修回〕

(編輯安冉冉/張慧)