心力衰竭藥物治療研究進展

唐娟唐悅

(連云港市第二人民醫(yī)院，江蘇連云港222006)

關(guān)鍵詞〔〕心力衰竭；藥物治療

中圖分類號〔〕R9〔

第一作者：唐娟(1972-),女，主管藥師，主要從事藥學(xué)研究。

冠狀動脈粥樣硬化、心瓣膜疾病、高血壓、內(nèi)分泌疾病、細菌毒素、肺氣腫等均可造成心力衰竭(HF)的發(fā)生。HF具有發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高的特點〔1〕。最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，HF 30 d、1年、5年的死亡率分別為10%、20%、42%，5年死亡率與惡性腫瘤相仿〔2，3〕。HF治療藥物的研發(fā)一直是醫(yī)藥學(xué)界亟待解決的問題〔4〕。

1傳統(tǒng)HF藥物

1.1減輕心臟負(fù)荷藥物HF患者心肌收縮力下降，機體為維持足夠的心輸出量，往往通過增加交感神經(jīng)張力的方式增加心肌的收縮能力，但這種代償性的方式常伴隨著心肌耗氧量增加、心肌肥厚等后果，心臟前、后負(fù)荷增加，造成HF癥狀更加嚴(yán)重〔5〕。

1.1.1利尿劑可抑制鈉、水重吸收，從而消除水腫，減少循環(huán)血容量，減輕肺淤血，降低前負(fù)荷而改善左室功能，利尿劑可分排鉀和保鉀兩大類。前者包括襻利尿劑和作用于遠曲小管近端的制劑，如噻嗪類利尿藥和袢利尿劑等。保鉀利尿劑包括作用于遠曲小管遠端和集合管的制劑，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等〔6〕。

1.1.2血管緊張素(Ang)轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)ACEI能夠抑制Ang Ⅰ向Ⅱ的轉(zhuǎn)化，降低血液和組織中AngⅡ的含量，減弱AngⅡ的血管收縮作用，同時可減少醛固酮的生成，減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷，抑制心肌及血管重構(gòu)，降低全省血管阻力，增加每搏出量，改善心臟的舒張作用，降低交感神經(jīng)活性，目前和利尿藥一起作為治療HF的一線藥物〔7〕。

1.1.3β-受體阻滯劑β-受體阻滯劑能夠通過阻斷心臟β受體、拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用，改善心肌重構(gòu)，減少腎素釋放，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，上調(diào)心肌β受體恢復(fù)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善β受體對兒茶酚胺的敏感性。此外，β受體阻滯劑具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低慢性HF(CHF)病死率和猝死的重要機制。HF時應(yīng)用β受體阻滯劑雖有抑制心肌收縮力，加重心功能障礙的可能，但長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，降低死亡率。目前已被推薦作為治療CHF的常規(guī)用藥〔8〕。

另外醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑等藥物單用或聯(lián)用時，可一定程度上可減輕心臟前、后負(fù)荷，降低心肌耗氧量、抑制心肌重構(gòu)、緩解心肌肥大，保護心臟，可顯著降低充血性HF患者的死亡率。但該類藥物只在一定程度上實現(xiàn)了癥狀的改善，未能從根本上對心肌收縮力下降的本質(zhì)進行改善，且部分藥物存在易產(chǎn)生耐受性、長期療效不佳，不良反應(yīng)多的缺點〔9，10〕。

1.2正性肌力藥物

1.2.1強心苷類強心苷抑制心肌細胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶的活性，使細胞內(nèi)鈉量增加，K+減少，通過鈉-鈣雙向交換機制，使得心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度增高，心肌收縮力增強，這種正性肌力作用主要表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使得心臟收縮有力而敏捷，表現(xiàn)為左心室壓力最大上升率增大，達到一定程度最高張力所用時間減少。而這種增強收縮力的作用不能被β-受體阻滯劑藥物拮抗，證明其與交感神經(jīng)遞質(zhì)及其受體無關(guān)，強心作用是直接的〔11，12〕。

1.2.2非苷類正性肌力藥物非苷類正性肌力藥物主要包括磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑、β-受體激動劑，該類藥物通過激活心肌細胞第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)傳導(dǎo)通路的方式增加心肌細胞鈣離子濃度，從而增強心肌收縮力，緩解或消除臨床癥狀，改善血流動力學(xué)〔10〕。傳統(tǒng)的正性肌力藥物提高心肌細胞收縮力的作用已得到證明，該類藥物短期效果明顯，但長期效果不佳。是由于該類藥物主要通過提高細胞內(nèi)鈣離子濃度的方式間接地提高心肌細胞收縮力，易產(chǎn)生心肌耗氧量增加、心律失常、心率加快等諸多副反應(yīng)，臨床研究表明，不良反應(yīng)的產(chǎn)生反而使得長期使用該類藥物的HF患者死亡率增加〔13〕。

2抗心力衰竭藥物新進展

2.1鈣增敏劑左西孟坦在增強心肌收縮力的同時，能夠開放血管平滑肌細胞膜及線粒體膜上ATP敏感鉀通道，引起血管舒張，使肺動脈壓、肺毛細血管楔嵌壓、總外周血管組里下降，從而降低心臟前后負(fù)荷，使每搏心輸出量增加。王雷等〔14〕觀察了左西孟坦治療重度失代償性HF患者的療效，與多巴酚丁胺治療HF進行對照，發(fā)現(xiàn)試驗組臨床有效率為31.93%，對照組為19.92%(P<0.01)；治療24 h后試驗組每搏心輸出量上升11.11 ml，對照組為2.83 ml(P<0.01)，試驗組不良反應(yīng)率低，耐受性良好。短期治療效果得到了肯定〔15〕。

2.2心肌肌球蛋白激動劑心肌收縮是體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于肌原纖維節(jié)產(chǎn)生的節(jié)律性收縮過程。心肌肌原纖維是由相互交疊的粗肌絲和細肌絲組成，其中粗肌絲主要是由肌球蛋白組成，肌球蛋白具有一個含有ATP酶的圓形頭，同時也是細肌絲肌動蛋白的結(jié)合位點。當(dāng)心肌細胞去極化時，鈣離子從肌漿網(wǎng)中釋放，并結(jié)合于肌鈣蛋白上，ATP與肌球蛋白結(jié)合，引起肌球蛋白頭部與肌動蛋白分離，肌球蛋白水解ATP生成ADP-Pi并釋放磷酸，肌球蛋白頭部滑動，發(fā)生化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能的收縮過程，肌原纖維縮短，產(chǎn)生心肌收縮作用。心肌肌球蛋白激動劑能夠直接作用于肌球蛋白ATP酶位點，增強ATP酶水解速率并提高化學(xué)能利用率的一類化合，因此類化合物直接作用于肌球蛋白，對細胞內(nèi)cAMP水平及鈣離子濃度都無影響，從而避免了傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的引起心律不齊、心率加快的不良反應(yīng)。目前該類藥物引起了藥物化學(xué)研究者的關(guān)注，代表藥物CK-1827452目前正處于臨床研究階段。在健康受試人群中，CK-1827452生物利用度高，耐受量高，能夠有效延長收縮射血時間，增加每搏輸出量、心肌縮短分?jǐn)?shù)和射血分?jǐn)?shù)，并呈劑量依賴性的效果，一項Ⅱa期臨床研究〔8，16〕表明，CK-1827452在有效提高HF患者的心肌功能的劑量下不會產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。由于CK-1827452副作用小，安全性高，試驗中顯示了劑量依賴性的效果，且是一種全新的正性肌力藥物。CK-1827452有望成為治療CHF的新藥〔8，16，17〕。

2.3羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑他汀類藥物作為羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑具有穩(wěn)定易損斑塊、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、減少內(nèi)皮素生成作用，臨床研究〔18〕發(fā)現(xiàn)該類藥物對HF患者有益，能夠降低HF患者的死亡率。他汀類藥物主要通過降低低密度脂蛋白而獲益。一項納入5 011例老年缺血性收縮期HF患者隨之雙盲臨床研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別給予10 mg瑞舒伐他汀或安慰劑，瑞舒伐他汀組運動耐受性及射血分?jǐn)?shù)明顯優(yōu)于安慰劑組，并能夠明顯降低心血管住院率和HF患者死亡率〔19〕。

2.4心肌細胞結(jié)構(gòu)修復(fù)劑1998年華人科學(xué)家周明東發(fā)現(xiàn)受損心肌細胞在信號類蛋白——紐蘭格林的作用下，呈現(xiàn)橫紋肌結(jié)構(gòu)的有序排列狀態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)讓周明東博士立即聯(lián)想到了紐蘭格林也許可用于修復(fù)受損的心肌細胞。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)紐蘭格林及其受體對位置心肌細胞正常結(jié)構(gòu)和功能十分重要，進一步發(fā)現(xiàn)紐蘭格林能夠使阿霉素?fù)p傷心肌的結(jié)構(gòu)紊亂恢復(fù)正常〔20〕。研究人員〔21〕對重組人紐蘭格林的機制進行研究時發(fā)現(xiàn)，一方面，紐蘭格林可以上調(diào)心肌特異性的肌球蛋白輕鏈激酶的表達，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而改善心肌結(jié)構(gòu)，加強收縮和舒張功能；另一方面，紐蘭格林可活化肌漿網(wǎng)鈣泵，加速肌漿網(wǎng)對鈣離子的再攝取，改善心肌細胞的舒張性能。研究人員在多種HF動物模型中證實重組人紐蘭格林可以改善HF動物心臟的收縮和舒張功能，并且提高HF動物的生存率。重組人紐蘭格林在中國已開展了多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗〔22〕，通過近700例受試者的試驗，已充分顯示其良好的耐受性，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，可被患者耐受，并在停藥后可自行緩解。而有效性的結(jié)果已顯示重組人紐蘭格林可以提高HF患者的心泵功能、逆轉(zhuǎn)心臟擴張趨勢、改善其長期預(yù)后指標(biāo)、降低再入院次數(shù)和死亡率。重組人紐蘭格林目前已進入Ⅲ期臨床研究階段，有望成為世界上第一個直接作用于損傷心肌細胞并修復(fù)器結(jié)構(gòu)和功能并用于治療HF的一類新藥。這將可能是HF治療中的重大突破〔23〕。

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〔2013-08-25修回〕

(編輯安冉冉/張慧)