范紅石，王艷，陳國平

周圍神經(jīng)損傷后軸突再生微環(huán)境的研究進展①

范紅石1，王艷2，陳國平2

周圍神經(jīng)損傷后，軸突再生的微環(huán)境發(fā)生復雜變化，有促進機制、抑制機制及促進和抑制雙重作用。本文總結(jié)軸突再生微環(huán)境對軸突再生的不同作用與影響的研究進展。

周圍神經(jīng)損傷；軸突再生；微環(huán)境；綜述

[本文著錄格式]范紅石，王艷，陳國平.周圍神經(jīng)損傷后軸突再生微環(huán)境的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2015,21(3): 288-291.

CITED AS:Fan HS,Wang Y,Chen GP.Microenvironment for axonal regeneration after peripheral nerve injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(3):288-291.

周圍神經(jīng)損傷后軸突再生要經(jīng)過軸突再生通道和再生微環(huán)境的建立、軸突芽出和延伸、靶細胞的神經(jīng)再支配、再生軸突髓鞘化成熟等復雜過程。其中軸突修復與再生的微環(huán)境起到重要作用。本文就軸突再生促進因子、抑制因子以及促進和抑制的雙重作用的因子，包括許多胞內(nèi)組分之間以及胞內(nèi)組分與胞外基質(zhì)之間的相互作用綜述如下。

1 促進作用

1.1 施萬細胞和細胞外基質(zhì)

施萬細胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞，除了與周圍神經(jīng)的發(fā)生、發(fā)育和形態(tài)、功能方面密切相關(guān)，施萬細胞、巨噬細胞和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)在變性神經(jīng)內(nèi)提供足夠的營養(yǎng)及類營養(yǎng)物質(zhì)，對軸突的生長非常重要。施萬細胞提供適合軸突再生的基質(zhì)，還是各種營養(yǎng)因子的主要來源，在神經(jīng)再生中起到關(guān)鍵作用[1]。

ECM主要存在于包繞軸索的施萬細胞外的基底膜內(nèi)，主要成分包括層粘連蛋白(laminin,LN)、纖連蛋白(fibronectin, FN)、Ⅳ型膠原、硫酸肝素蛋白多糖(sulfate heparan proteoglycans,SHPG)等，為神經(jīng)生長提供適當?shù)酿ぶ?，引導再生軸索沿著施萬細胞基膜管定向生長[2]。其中層粘連蛋白α7β1整合素受體和半乳糖凝集素(galectin)刺激施萬細胞由近端向遠處殘端遷移，輔助橋接細胞，促進軸突向損傷神經(jīng)末梢長入，在周圍神經(jīng)損傷后軸突生長、突觸可塑性、神經(jīng)纖維成束方面發(fā)揮明顯作用[3]。

1.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTFs)是具有多種活性的多肽類物質(zhì)，廣泛存在于動物體內(nèi)多種組織中，對損傷的周圍神經(jīng)具有營養(yǎng)、促進再生及修復作用[4]。包括神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin-3, NT-3)和NT-4/5。這些蛋白同NGF具有高度的氨基酸同源性，都能與低親和力受體P75結(jié)合[5]。大量研究證明，在受損的神經(jīng)系統(tǒng)中，NTFs可以促進神經(jīng)元存活和軸突再生[6]。此外還有成纖維細胞生長因子家族、神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子家族、胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ等對周

圍神經(jīng)損傷后軸突有修復作用的小分子蛋白。不同因子作用不同，然而神經(jīng)因子間的聯(lián)合作用不僅能夠促進軸突的生長，而且能加速神經(jīng)功能的恢復。

1.3 激素

激素對神經(jīng)元有著不可忽視的重要作用。

1.3.1 甲狀腺素

近些年，甲狀腺素對周圍神經(jīng)損傷修復作用一直是研究熱點。甲狀腺素作用于非神經(jīng)細胞可促進軸突再生，非神經(jīng)細胞在甲狀腺素作用下可分泌NTFs、ECM或細胞黏附因子，繼而促進神經(jīng)軸突再生[7-8]。

1.3.2 甲狀旁腺素相關(guān)蛋白

甲狀旁腺素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone related protein, PTHrP)被發(fā)現(xiàn)廣泛存在大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)。在離斷的背根神經(jīng)節(jié)和坐骨神經(jīng)中，PTHrP受體mRNA顯著表達，PTHrP顯著上調(diào)；PTHrP促進施萬細胞去分化，為神經(jīng)成功再生提供有利環(huán)境[9]。

1.3.3 促腎上腺皮質(zhì)激素

促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)促進坐骨神經(jīng)損傷后的再生，提高受損坐骨神經(jīng)的形態(tài)學指標，促進其功能的恢復[10]。

1.3.4 孕酮

實驗表明，孕酮可以改變大鼠慢性卡壓傷后神經(jīng)性疼痛模型的電生理，同時能減輕疼痛行為的表達[11]。

1.3.5 促黑素細胞激素

ACTH與α-、β-、γ-促黑素細胞激素(melanocyte stimulating hormone,MSH)共同組成內(nèi)生多肽家族，它們都來源于阿黑皮質(zhì)素原(proopiomelanocortion,POMC)[12]。這些多肽通過與MSH受體結(jié)合對人體發(fā)揮多重影響，包括抗炎反應、免疫反應以及抗微生物等[13]。一些研究顯示，α-MSH能夠改善周圍神經(jīng)損傷后的再生能力[14-16]。腎上腺切除大鼠出現(xiàn)坐骨神經(jīng)退變，當用ACTH(1-39)治療后，神經(jīng)功能很快恢復[17]。坐骨神經(jīng)卡壓傷后，α-MSH、ACTH(4-10)、ACTH(4-9)治療也可加速神經(jīng)功能的恢復[18-19]。MSH的神經(jīng)保護機制目前還不完全明了。一些研究證實，α-MSH通過抑制施萬細胞的炎癥反應信號，抑制周圍神經(jīng)損傷后的炎癥反應，促進其神經(jīng)再生[20]。

1.4 磷脂酶A2家族

López-Vales等研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)磷脂酶A2家族的兩個成員鈣依賴型ⅣA(cPLA2GⅣA)和非鈣依賴型ⅥA(iPLA2GⅥA)在大鼠坐骨神經(jīng)損傷的瓦勒變性中起著重要作用。iPLA2GⅥA在神經(jīng)損傷后髓鞘崩解的早期起重要作用，而cPLA2GⅣA在巨噬細胞清理崩解的髓鞘時起作用。他們的研究還顯示，缺乏cPLA2和iPLA2會延遲髓鞘的清理速度、靶器官的神經(jīng)再支配以及功能恢復。他們還認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后緩慢的髓鞘清理造成中樞神經(jīng)不能再生[21]。

1.5 血清應答因子和絲切蛋白

Stern等研究顯示，在軸突再生過程中，鼠血清應答因子(serum response factor,SRF)是一個基因調(diào)節(jié)因子，與肌動蛋白細胞骨架連接，調(diào)節(jié)生長錐肌動蛋白的活性。在有再生能力的面部運動神經(jīng)元再生過程中，去除SRF會抑制軸突再生。野生型大鼠神經(jīng)損傷后，SRF從細胞核遷移到細胞質(zhì)中，對軸突再生發(fā)揮作用。體內(nèi)實驗表明，細胞質(zhì)內(nèi)的SRF腺病毒過度表達，刺激軸突發(fā)芽和面神經(jīng)再生。他們的研究還顯示，細胞質(zhì)內(nèi)的SRF與絲切蛋白(cofilin)形成相互作用的調(diào)節(jié)單位，細胞質(zhì)內(nèi)SRF過度表達會降低絲切蛋白的磷酸化，絲切蛋白過度表達也會抑制SRF的磷酸化，因此，SRF與絲切蛋白組合調(diào)節(jié)促進軸突再生[22]。

1.6 轉(zhuǎn)錄因子STAT3

Bareyre等發(fā)現(xiàn)，選擇性去除脊髓后角細胞內(nèi)STAT3的大鼠，其周圍神經(jīng)切斷后，軸突再生抑制。進一步研究還顯示，脊髓后角細胞分支遠端損傷后，過度表達的STAT3增加軸突的生長以及旁系的芽生。他們認為STAT3在特殊時期調(diào)節(jié)軸突的生長，激活STAT3可能給軸突生長提供一個啟動機會[23]。

1.7 脫乙酰化酶5

Cho等研究顯示，軸突損傷誘導微管蛋白梯度脫乙酰化，這是軸突體內(nèi)或體外再生所必須的過程，只發(fā)生在周圍神經(jīng)胞體，而不出現(xiàn)在中樞神經(jīng)元中。他們發(fā)現(xiàn)，微管蛋白的脫乙?；缮窠?jīng)損傷部位鈣內(nèi)流發(fā)起，并要求蛋白激酶介導激活脫乙?；?(histone deacetylase 5,HDAC5)。HDAC5作為新的損傷調(diào)節(jié)微管蛋白脫乙?；福谏L錐的動力學方面及軸突損傷后再生方面起著至關(guān)重要的作用。另外，他們的研究結(jié)果還提示，微管蛋白修飾的空間控制機制是軸突再生所必須的[24]。

1.8 突觸融合蛋白13

Cho等認為，突觸融合蛋白13(Syntaxin 13)是N-乙基馬來酰亞胺敏感因子(N-ethylmaleimide-sensitive factor)依賴的蛋白受體家族成員之一，它的表達增加是由于損傷誘導的哺乳動物帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的調(diào)節(jié)。損傷神經(jīng)突觸融合蛋白13增加，是局部蛋白合成而不是軸突的運輸。把敲除了突觸融合蛋白13的脊髓后角細胞進行培養(yǎng)，其軸突生長和再生都被阻止[25]。

2 抑制與促進雙重作用

2.1 免疫反應

神經(jīng)損傷后發(fā)生的免疫反應，對神經(jīng)再生既有促進作用也有抑制作用[26]。周圍神經(jīng)存在血-神經(jīng)屏障，能夠阻止淋巴細胞和抗體進入神經(jīng)組織實質(zhì)內(nèi)，也沒有主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅱ類抗原的表達與抗原遞呈細胞的存在。周圍神經(jīng)損傷后破壞了這一屏障，隨之發(fā)生一系列免疫學反應，影響神經(jīng)的再生和功能的恢復：免疫反應越強，神經(jīng)纖維再生和功能恢復越差，周圍神經(jīng)損傷后的免疫對神經(jīng)再生起抑制作用[27]。

實驗研究表明，周圍神經(jīng)損傷后發(fā)生瓦勒變性，巨噬細胞清除軸突及髓鞘碎片是軸突再生的首要條件；此外，巨噬細胞還可以分泌多種生物活性的細胞因子，增加血管通透性，并能誘導施萬細胞增殖分化及分泌NGF等，對神經(jīng)再生具有促進作用[28-29]。

周圍神經(jīng)損傷修復后局部發(fā)生免疫反應，Thl、Th2細胞活化，以Th2免疫為主。環(huán)磷酰胺用于坐骨神經(jīng)損傷后的實驗顯示，早期干擾素(INF)-γ表達量減少可降低細胞免疫應答，減少神經(jīng)損傷后的繼發(fā)性損害，減少吻合口遠近端的神經(jīng)退變及髓鞘崩解，縮短神經(jīng)再生的距離；隨后，INF-γ表達增加，增加巨噬細胞的功能，為神經(jīng)再生創(chuàng)造有利環(huán)境[30]。也有實驗顯示，周圍神經(jīng)損傷后，局部有免疫球蛋白(Ig)G沉積，神經(jīng)損傷程度越重，免疫球蛋白沉積越多，神經(jīng)再生和功能恢復越差，神經(jīng)損傷后局部發(fā)生的免疫反應對神經(jīng)再生起著抑制作用[31]。

2.2 髓磷脂相關(guān)糖蛋白

髓磷脂相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)是一種定位于髓鞘軸突旁的施萬細胞和少突膠質(zhì)細胞上的跨膜糖蛋白，在膠質(zhì)和軸突間發(fā)揮作用。它是一個雙功能蛋白，對大多數(shù)神經(jīng)元有抑制作用，而對發(fā)育早期的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元有促進作用，即在神經(jīng)發(fā)育的不同時期發(fā)揮不同的作用[32]。在胚胎期和新生兒期，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進軸突生長；而在成年后是抑制作用。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，出生后2周內(nèi)，神經(jīng)截面的改變是從促進神經(jīng)生長到逐漸抑制的過程，到成年后表現(xiàn)為抑制軸突再生。神經(jīng)損傷后，如果髓鞘被完全去除，MAG抑制軸突再生的作用也隨之消失[33]。研究發(fā)現(xiàn)，坐骨神經(jīng)切斷后，局部應用MAG可以減少損傷，促進功能恢復[32]。

3 抑制作用

3.1 Nogo-A

Nogo-A是近年來人們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂中發(fā)現(xiàn)的一種抑制軸突生長的蛋白?，F(xiàn)已證明，Nogo蛋白是網(wǎng)狀蛋白家族的第4個成員，是一種跨膜蛋白。目前已證實其在體外培養(yǎng)時有很強的神經(jīng)軸突生長抑制活性。Nogo-A的發(fā)現(xiàn)使神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療產(chǎn)生革命性進步[34]。Nogo-A抑制軸突的再生也表現(xiàn)在脊髓及周圍神經(jīng)上[35]。Nogo-A單克隆抗體IN-1可以抵銷Nogo-A的抑制作用，允許軸突在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)再生[36]。

3.2 硫酸軟骨蛋白多糖

硫酸軟骨蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycan,CSPG)也是周圍神經(jīng)再生的抑制蛋白。當周圍神經(jīng)損傷時，施萬細胞分泌CSPG增加7倍。CSPG抑制軸突再生的作用是由于其誘導了細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，導致細胞骨架及生長錐遷移的改變。當CSPG被其抑制劑β-D-木糖苷拮抗或軟骨素酶ABC中和后，神經(jīng)再生的抑制作用隨之消失[33]。

此外，雙磷酸張力蛋白同族體(dual phosphatase and tensin homolog,PTEN)也能夠抑制哺乳動物中樞及周圍神經(jīng)損傷軸突的再生[37]。

4 展望

不同于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)在損傷后有一定的再生修復能力[38]。對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復，人類許多世紀以來傾注了巨大精力，但最終結(jié)果仍不能令人滿意。通過對軸突修復與再生微環(huán)境中促進及抑制因素的認識，使我們在臨床中能更好地促進周圍神經(jīng)損傷的康復進程。

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Microenvironment forAxonal Regeneration after Peripheral Nerve Injury(review)

FAN Hong-shi1,WANG Yan2,CHEN Guo-ping2
1.Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin,Heilongjiang 150040,China;2.2nd Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin,Heilongjiang 150001,China

The microenvironment after peripheral nerve injury becomes complicated for axon regeneration,which can be promotion,inhibition,or both.This paper summarized the researches about the effect of microenvironment on axon regeneration after peripheal nerve injury.

peripheal nerve injury;axon regeneration;microenvironment;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.03.011

R745

A

1006-9771(2015)03-0288-04

2014-10-31

2014-12-08)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學創(chuàng)新人才基金項目(No.051290)；2.黑龍江省博士后基金項目(No.LBH-Z13202)；3.黑龍江中醫(yī)藥大學博士后基金項目。

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市150001。作者簡介：范紅石(1989-)，女，黑龍江哈爾濱市人，碩士研究生，主要研究方向：周圍神經(jīng)損傷康復。通訊作者：王艷(1967-)，女，教授，碩士研究生導師，主要研究方向：周圍神經(jīng)損傷康復。E-mail:358940151@qq.com。