葛順綜述， 陳祥娥審校

巨噬細胞在心肌梗死后心室重構中研究的最新進展

葛順綜述， 陳祥娥審校

心肌梗死是冠心病極危重的表現(xiàn)類型，其發(fā)病率和致死率逐年上升。心肌梗死后心室重構可能引起心力衰竭、心臟破裂等嚴重后果，是心肌梗死最常見的死亡原因。近年來發(fā)現(xiàn)炎癥反應調節(jié)心室重構的病理過程，其中巨噬細胞是其重要調控環(huán)節(jié)，可清除壞死細胞，分泌細胞因子和生長因子等，調節(jié)血管新生，參與心室重構。本文對巨噬細胞在心肌梗死后心室重構中的相關作用作一綜述，為其在心肌修復和再生中的治療應用提供參考。

綜述;心肌梗死；巨噬細胞；心室重構

隨著生活水平的提高和老齡化社會的到來，我國心肌梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。心肌梗死是冠心病極危重的表現(xiàn)類型，目前臨床急性心肌梗死早期死亡率隨著醫(yī)療水平的提高明顯降低，而晚期由于心室重構引起的心力衰竭及心臟破裂等死亡率明顯升高，逐漸成為心肌梗死患者死亡的主要原因。防治心肌梗死后心室重構引起的心力衰竭、心臟破裂的發(fā)生，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[2,3]。

心肌梗死是由于部分心肌血液循環(huán)突然全部中斷而引起心肌缺血、供氧劇減，導致心肌細胞壞死和急性炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)炎癥細胞及其分泌的炎癥因子可促進成纖維細胞增殖、分化、分泌等，引起細胞外基質（ECM）的分泌，同時促進血管新生，調控心肌梗死后心室重構過程。巨噬細胞作為重要的天然免疫細胞，參與心肌梗死后心室重構的全過程，在炎癥反應起始階段到纖維化重塑階段均發(fā)揮重要調控作用，主要是吞噬壞死細胞、碎片，傷口清創(chuàng)，分泌細胞因子、生長因子等促進成纖維細胞的激活和增殖，調節(jié)膠原代謝等[4-6]。

巨噬細胞的活化是一個比較復雜的過程，在心肌梗死早期，壞死的心肌細胞釋放細胞內(nèi)容物，外周血中的單核細胞在趨化因子的作用下浸潤到損傷組織。單核細胞黏附在ECM時開始轉變?yōu)榫奘杉毎?。巨噬細胞可分化為?jīng)典激活型（M1型）和替代激活型（M2型）兩種。不同類型的巨噬細胞活化對細胞因子分泌及其下游信號通路調控作用不同。M1型巨噬細胞激活主要依賴于脂多糖、Th1相關細胞因子等，具有吞噬、殺菌、促炎，抗原呈遞及降解ECM等功能。M1 型巨噬細胞分泌的白介素（IL）-1β可誘導基質金屬蛋白酶（MMP）-9的表達，促進轉化生長因子（TGF）-β 刺激成纖維細胞增殖。M2 型巨噬細胞的激活則主要依賴于糖皮質激素或Th2依賴的細胞因子，具有促進ECM重建，細胞增殖，血管新生，抗炎等功能[7-9]。為了更加系統(tǒng)地了解巨噬細胞在心肌梗死后心室重構中的作用，筆者對近年來的相關文獻進行了綜述，為單核-巨噬細胞系統(tǒng)調控在心肌梗死心室重構中的潛在治療應用提供參考。

1　心肌梗死后炎癥反應中的作用

在小鼠心肌梗死模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，結扎冠狀動脈左前降支30 min內(nèi)，外周血中的單核細胞即可進入受損部位，介導心肌梗死后炎癥反應[10,11]。在早期階段（1～4 d），以對應人M1型巨噬細胞（Ly6ChighCCR2+CX3CR1low）單核細胞為主，具有蛋白水解活性，產(chǎn)生白介素（IL）-1α，IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）- α，促進炎癥反應。后期（7～10 d）則以非典型的對應人M2型巨噬細胞（Ly6ClowCCR2-CX3CR1high）單核細胞為主，通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉化生長因子（TGF）-β等抗炎因子抑制炎癥反應，促進成纖維細胞的增殖、血管新生，ECM的合成和心肌修復[12，13]。兩種類型的單核細胞在心肌梗死不同時期，即早期炎癥反應期和晚期修復期，起不同的調控作用。只有在這兩個時期中維持合理的損傷和修復的平衡關系，才能更好的促進心臟功能的恢復。大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，單核細胞/巨噬細胞在損傷部位的聚集需嚴格控制，異常浸潤會導致心肌梗死擴大，左心室擴張，引發(fā)心臟衰竭[14-17]。

單核細胞趨化蛋白（MCP）-1及其配體趨化因子（CCR）-2對心肌梗死后單核細胞向損傷部位的遷移和趨化具有重要的調控作用，若敲除MCP-1或CCR-2，單核細胞將不能浸潤到損傷區(qū)域。此外，一些細胞黏附分子如血管細胞黏附分子-1 也參與單核細胞的趨化。Hanna等[18]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)揮修復功能的Ly6Clow單核細胞的表達受Nr4a1轉錄因子的嚴格控制，可以將Nr4a1轉錄因子作為潛在調控因子，調節(jié)局部炎癥反應，促進心室重構[19,20]。Notch信號與巨噬細胞的極化密切相關，體外阻斷巨噬細胞中的Notch信號可抑制其向M1型極化，促進巨噬細胞向M2型極化，抑制炎癥反應，促進損傷修復[21]。

2　心肌梗死組織損傷修復中的作用

巨噬細胞在損傷組織中的主要作用是吞噬和清除壞死或凋亡的細胞。研究發(fā)現(xiàn)，消除巨噬細胞和血液循環(huán)中的單核細胞會導致?lián)p傷部位愈合延遲，抑制成纖維細胞的激活和遷移。Sano等[22]發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中大量表達的Galectin-3 （一種動物凝集素）與其吞噬功能密切相關。體內(nèi)、體外研究表明，Galectin-3缺失的巨噬細胞吞噬凋亡細胞的能力降低。糖尿病心肌梗死患者心臟功能恢復要比非糖尿病心肌梗死患者差，Marée等[23]通過巨噬細胞表型偏移相關標志物的研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者體內(nèi)巨噬細胞的吞噬功能受到抑制，這可能是糖尿病患者心肌梗死發(fā)生的潛在機制。

3　心肌梗死心室纖維化重構中的作用

心肌成纖維細胞對心肌梗死后心室重構具有重要的調控作用，主要是通過影響心肌的結構，促進ECM膠原纖維的分泌和沉積等[24]。目前研究認為心肌梗死后心肌成纖維細胞來自原位的成纖維細胞和（或）骨髓祖細胞。參與原位成纖維細胞向肌纖維母細胞轉化的機制很多，其中心肌梗死部位活化的巨噬細胞分泌的TGF-β對成纖維細胞向肌纖維母細胞的轉化起重要調控作用。研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后3 天成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化伴隨著巨噬細胞的浸潤和激活[25]。Yano等[26]發(fā)現(xiàn)心肌梗死損傷部位膠原含量與巨噬細胞的數(shù)量直接相關。巨噬細胞可能是通過促進肌成纖維細胞的活化和調控膠原含量促進心肌梗死心肌纖維化重構。

4　心肌梗死后血管新生中的作用

血管新生，對心肌梗死后組織重塑具有重要作用。大量研究證實，巨噬細胞參與血管新生過程。在心肌梗死，中風和皮膚損傷等模型中發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞的數(shù)量與血管新生密切相關[25]。Manoonkitiwongsa等[27]針對巨噬細胞和血管新生的關系提出一種“輔助清除”假說，即在缺血區(qū)域新生血管的形成和增多有助于巨噬細胞的浸潤，對缺血區(qū)域中凋亡細胞、壞死細胞及組織碎片進行清除。在損傷愈合過程中，內(nèi)皮細胞DNA合成的增加伴隨著巨噬細胞的浸潤，而從這些損傷部位分離出的活化巨噬細胞的培養(yǎng)物具有體外誘導血管新生的能力?；罨奘杉毎哂姓{控血管新生全過程的能力，也可在血管新生過程中發(fā)揮結構性作用，浸潤的巨噬細胞通過在基質中“挖掘”通道，誘導內(nèi)皮細胞遷移和增殖促進血管新生。

巨噬細胞是重要的血管新生效應細胞，可產(chǎn)生多種生長促進劑和抑制劑，還可釋放血小板反應素-1和多種細胞因子等終止血管新生。血液循環(huán)中的單核細胞可被募集到損傷組織部位直接參與新生血管形成[28]。此外，在一定條件下單核巨噬細胞可以在體內(nèi)、體外分化或轉化成內(nèi)皮細胞或內(nèi)皮樣細胞等，靶向到達心肌梗死缺血組織周圍促進血管新生，改善心肌功能[29]。

5　巨噬細胞對心肌梗死心室重構中基質金屬蛋白酶及其抑制劑的作用

MMP及其特異性抑制因子基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）在心肌梗死后心室重構過程中具有重要的調控作用。心肌梗死后血管新生和內(nèi)皮細胞的遷移需要毛細血管基底膜和局部ECM的溶解。MMP是機體降解ECM的重要蛋白水解系統(tǒng)，對血管新生及細胞-基質間相互作用的重構中具有重要意義[30]。

巨噬細胞可分泌MMP-1，-7，-8，-9和-12四種MMP。這些MMP可促進和引導巨噬細胞的遷移，放大炎癥反應，通過ECM等的蛋白水解作用介導信號傳遞，最終影響心肌梗死后心肌應答。血漿膠原蛋白檢測發(fā)現(xiàn)，MMP介導的膠原蛋白降解是早期心肌梗死的重要表現(xiàn)。在豬心肌梗死模型中，結扎冠狀動脈左前降支10 min后，缺血心肌間質中MMP-9的活性增高，且持續(xù)上升至心肌梗死后1h。心肌梗死后，巨噬細胞在分化和過表達過程中主要大量表達MMP-9，MMP-9可降解變性膠原和明膠，產(chǎn)生多種細胞因子和黏附分子，在心肌梗死后心室重塑中具有重要作用。MMP-9 突變小鼠心肌梗死后心室重構塑能力減弱。MMP-9在血管新生過程中也具有重要的調控作用。骨骼肌缺血模型中，MMP-9 缺失小鼠肌肉血管新生反應延遲。而在心肌梗死模型中，MMP-9 缺失促進心肌血管新生[25]。Ducharme等[31]發(fā)現(xiàn)，MMP-9活性喪失后，小鼠心肌梗死損傷部位心肌的炎性細胞浸潤和膠原沉積減少，左心室擴大的程度減輕。巨噬細胞也分泌TIMP用以拮抗 MMP。大鼠心肌梗死后第3天，損傷部位TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 mRNA 表達增加，并持續(xù)超過4周。心肌梗死后TMP合成的激活能進一步抑制MMP的活性，從而抑制梗死部位膠原的降解。心肌梗死后，MMP的大量表達和活性的增加，以及TIMP抑制作用的減弱在ECM的重構過程中具有重要作用，是心力衰竭的推動因素之一。MMP抑制劑可以抑制MMP的作用，有效減輕心肌梗死后左心室擴張。巨噬細胞調節(jié)MMP及TIMP間的平衡機制尚需進一步闡明。

6 展望

巨噬細胞在心肌梗死后心室重構全過程中具有重要調控作用，是各種細胞因子和生長因子的重要來源，在不同階段其發(fā)揮作用的形式不同。以調控巨噬細胞為導向的治療概念在心血管疾病治療中漸漸受到關注[32-34]。相信隨著研究的不斷深入以及巨噬細胞在心肌梗死后心室重構中調控機制的進一步闡明，將為臨床治療心肌梗死后心力衰竭等提供新的思路與策略。

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(編輯:汪碧蓉)

濟寧醫(yī)學院青年基金資助項目JYQ14RW08

276826 山東省日照市，濟寧醫(yī)學院 生物科學學院

葛順 講師 碩士 研究方向：生理學、藥理學 Email：geshun@163.com 通訊作者：葛順

R54

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1000-3614（2015）12-1234-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.024

2015-05-22)