蔡梓歆　廖保玲　王戰(zhàn)坤　柏小芳　朱桂華　李先輝吉首大學醫(yī)學院，湖南　吉首　416000

大蒜素改善認知功能障礙作用的研究進展

蔡梓歆廖保玲王戰(zhàn)坤柏小芳朱桂華李先輝*
吉首大學醫(yī)學院，湖南吉首416000

【摘要】認知功能障礙已成為影響中老年人健康和生活質(zhì)量的重要疾病，給社會和家庭帶來沉重負擔，近年來大蒜素以其脂溶性好，可通過血腦屏障，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應用中日益受到重視.筆者主要對大蒜素改善認知功能障礙的作用及其可能機制進行綜述，以期為臨床提供參考.

【關(guān)鍵詞】認知功能障礙;大蒜素;作用機制;研究進展

認知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J知功能損害.從輕度認知功能損害到癡呆，流行病學研究認為老齡化、肥胖、糖尿病、血脂紊亂、高同型半胱氨酸、高血壓、腦卒中、頸動脈粥樣硬化以及阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)等因素與認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

大蒜素(Allicin)由CJ．Cavallito于1944年從蔥科蔥屬植物大蒜(Allium Sativum)的鱗莖中分離[1]，其學名“二烯丙基硫代亞磺酸酯”(CH2= CH－CH2－S(= O)－S－CH2－CH = CH2[2]，CAS號: 539－86－6，分子量為162. 273.近年來對其進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)大蒜素具有抗菌、抗原蟲、抗腫瘤及防治心腦血管疾病的作用.近來有研究證實，大蒜素在改善認知功能障礙方面亦具有重要作用[3－5].現(xiàn)將其改善認知功能障礙的作用及其可能機制綜述如下.

1　大蒜素改善血脂代謝紊亂

血脂代謝紊亂是認知功能障礙重要危險因素.高脂血癥時體內(nèi)自由基清除劑如超氧化物歧化酶(SOD)等活性明顯降低，產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化物，引起前列環(huán)素/血栓烷A2(PGI2/TXA2)失調(diào)，血小板聚集性增加，增加血液粘稠度、降低腦血流量，從而增加認知功能障礙的危險性.同時，高膽固醇血癥也可直接影響神經(jīng)細胞淀粉樣前體蛋白(APP)代謝，加速P－淀粉蛋白的產(chǎn)生和沉積，使腦神經(jīng)細胞外出現(xiàn)β淀粉樣肽(Aβ)聚集，形成的神經(jīng)斑，促進腦神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，從而可導致認知障礙.在高脂血癥小鼠的實驗中，發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG CoA還原酶)與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP－2)，降低膽固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白(HDL－C)[6－7].同時，還發(fā)現(xiàn)大蒜素在體外可抑制膽固醇微膠粒的形成，發(fā)揮降血脂效應，抑制微管蛋白的聚集[8]，抑制血小板的聚集[9－10]，改善血脂代謝紊亂以及由血脂代謝紊亂所導致的病理反應，起到改善認知障礙的作用.

2　大蒜素降低血清高同型半胱氨酸水平

高同型半胱氨酸(Hcy)與認知功能下降和AD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，高Hcy血癥是AD獨立的且強有力的危險因素.在排除了AD的一般危險因素后，隨著Hcy的濃度升高，AD的患病風險逐漸增加.高Hcy可引起血管損害，通過激活谷氨酸受體間接增強鈣內(nèi)流，使神經(jīng)細胞損傷并導致海馬神經(jīng)元死亡，同時Hcy還可以通過刺激Aβ在腦中的沉積而加速癡呆，引起P－tau蛋白的去磷酸化，使之分解、水解并形成各種沉積物在神經(jīng)元細胞內(nèi)，引起神經(jīng)元損害.在腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)聯(lián)合高蛋氨酸飼料誘導的糖尿病高同型半胱氨酸血癥模型實驗中，發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠降低血清Hcy的濃度，提高糖尿病高Hcy大鼠胰島素敏感性，改善其胰島素抵抗，明顯降低其血糖，改善糖尿病高Hcy大鼠的學習記憶能力[11].

3　大蒜素能夠減輕腦缺血及缺血再灌注的神經(jīng)細胞損傷

缺血性腦血管病是以腦部血液循環(huán)障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是認知功能障礙的獨立性危險因素.腦神經(jīng)的損傷作用主要表現(xiàn)在缺血性腦損傷和缺血再灌注損傷.缺血性腦損傷大部分由于血管阻塞，神經(jīng)細胞失去能量和氧氣供應，產(chǎn)生大量自由基，進而對神經(jīng)細胞造成氧化應激損傷.再灌注后隨著血流的重新灌注雖然帶來了營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，同時也使神經(jīng)細胞炎癥級聯(lián)反應加重、自由基生成、興奮性氨基酸釋放增加以及細胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)凋亡基因激活等病理反應出現(xiàn)，最終引起不可逆的組織損傷.

大蒜素在保護腦缺血及缺血再灌注神經(jīng)細胞損傷方面具有廣泛的藥理作用，主要作用有:①大蒜素通過提高腦缺血再灌注損傷腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力、減少丙二醛(MDA)的含量、清除自由基、提高抗氧化活力、減輕再灌注損傷，同時能夠降低白細胞濾過指數(shù)，減輕腦實質(zhì)白細胞的浸潤、抑制由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞釋放的炎癥因子、抑制腦缺血引起的炎癥反應、減輕腦水腫、保護神經(jīng)細胞[12].在創(chuàng)傷性的腦損傷繼發(fā)的腦缺血及缺血再灌注損傷模型中，也觀察到大蒜素可以改善腦水腫、行動障礙，減少皮層神經(jīng)元細胞的損傷，進一步研究發(fā)現(xiàn)大蒜素治療能夠降低損傷部位的MDA和蛋白質(zhì)羰基的表達水平，保護內(nèi)源性抗氧化酶的活性，抑制炎性細胞因子的表達，增加Akt和eNOS磷酸化.其機制可能是通過激活Akt/eNOS信號通路，抗炎和抗氧化來實現(xiàn)的[13－14].②缺血－再灌注損傷時細胞內(nèi)鈣濃度增加，這一現(xiàn)象稱為鈣超載.鈣超載能明顯損傷神經(jīng)細胞，許多降低細胞內(nèi)Ca2 +的治療策略可以減輕心、腦缺血性損傷及缺血－再灌注損傷的程度.大蒜素能夠拮抗鈣內(nèi)流、降低細胞內(nèi)Ca2 +、抑制細胞內(nèi)Ca2 +超載，因而具有減輕鈣超載介導的細胞損傷的作用.③腦缺血對神經(jīng)細胞的損傷是致命的.大蒜素能擴張血管，緩解急性腦血管痙攣，增加皮層腦血流量，明顯減少局灶性腦缺血后腦梗死的面積，

減輕缺血性神經(jīng)元損傷，對缺血性腦損傷具有保護作用.④細胞凋亡的啟動是細胞在感受到相應的信號刺激后細胞內(nèi)一系列控制開關(guān)的開啟或關(guān)閉.導致細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導有很多種，其中線粒體依賴的途徑是非常重要的一種途徑.細胞色素C從線粒體釋放是這一途徑的關(guān)鍵步驟.釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關(guān)因子1(Apaf－1)結(jié)合，使其形成多聚體，并促使caspase－9與其結(jié)合形成凋亡小體，caspase－9被激活，被激活的caspase－9能激活其它的caspase如caspase－3等，從而誘導細胞凋亡.腦缺血/再灌注可引起神經(jīng)元凋亡，大鼠全腦缺血15 min再灌注72 h時海馬神經(jīng)元即有凋亡發(fā)生，預先給予大蒜素可增加局灶性腦缺血大鼠腦組織熱休克蛋白的表達，抑制Caspase－3蛋白表達，從而起到抑制腦細胞凋亡的作用[15].

綜上所述，大蒜素可以通過影響腦缺血及缺血再灌注損傷的多個環(huán)節(jié)而保護神經(jīng)細胞，是防治缺血性腦血管病導致認知功能障礙的潛在候選藥物.

4　大蒜素能夠改善衰老小鼠學習和記憶功能

衰老是人類生命過程的必然規(guī)律，大腦也不例外，受到衰老影響，衰老的腦組織會產(chǎn)生一些病理性和功能性的改變.脂褐質(zhì)大部分來自線粒體，是由不飽和脂肪過氧化物形成的交聯(lián)體，脂褐質(zhì)在大腦皮質(zhì)和海馬部位神經(jīng)元內(nèi)沉積為腦衰老病理性的金標準，認知障礙是腦衰老功能性改變顯著的特征.自由基學說是衰老學說中最有影響力的學說，自由基是人體正常的代謝產(chǎn)物，正常情況下人體內(nèi)的自由基處于不斷的產(chǎn)生與消除的動態(tài)平衡中，一旦數(shù)量過多會引起生物大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷，導致功能障礙.大蒜素能夠縮短D－半乳糖致衰老小鼠迷宮測試潛伏期，降低體內(nèi)MDA含量，升高SOD活性，并呈現(xiàn)劑量依賴性.在衰老小鼠認知功能障礙模型中進一步證實，大蒜素干預可以提高小鼠海馬神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子NF－E2相關(guān)因子2(Nrf2)蛋白的表達，進而增加醌氧化還原酶(NQO1)，γ－谷氨酰半胱氨酸合酶(γ－GCS)蛋白表達，增加谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活性，提高谷胱甘肽(GSH)、總抗氧化能力(T－AOC)水平，減少活性氧(ROS)、MDA和羰基蛋白的水平，發(fā)揮改善認知功能的作用[3].

5　大蒜素改善阿爾茨海默病的認知功能

AD是老年癡呆的主要類型，認知障礙和行為異常為其臨床主要表現(xiàn).神經(jīng)病理學研究證實腦神經(jīng)細胞外出現(xiàn)β淀粉樣肽(Aβ)聚集形成的神經(jīng)斑、腦神經(jīng)細胞內(nèi)過度磷酸化tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)及神經(jīng)元細胞丟失是AD的主要病理特征.在給予阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg2576)含有大蒜素食料喂養(yǎng)后，大腦可溶性淀粉酶前體蛋白APP α、Aβ40及Aβ42的水平顯著下降，顯著改善早期Tg2576小鼠認知功能缺陷，表明大蒜素能夠減少阿爾茨海默病的病理危險因素，減輕臨床診斷為阿爾茨海默病病例先前存在的Aβ的負擔，具有潛在的阻斷阿爾茨海默病發(fā)展的作用[16－18].Ji Hee Jeong等學者[19]也證實大蒜素能夠改善Aβ42誘導的PC12細胞的損傷和小鼠認知功能障礙.在Aβ42誘導的小鼠癡呆模型和Tg2576小鼠中，也發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠減少Aβ42的聚集和tau蛋白的過度磷酸化，改善認知功能[18，20－21].

6　小結(jié)

大蒜素以其脂溶性好、易透過血腦屏障，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應用中前景廣闊.而大量的實驗研究也支持大蒜素在改善認知功能障礙方面有效，但其確切的作用靶點還有待進一步深入探究.

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收稿日期:( 2014. 12. 15)

通信作者:李先輝(1976－)，男，博士，副教授，碩士生導師，主要從事神經(jīng)藥理學研究，E－mail: lxhsargeon@163. com

基金項目:國家自然科學基金資助項目(NO: 81260489);吉首大學大學生研究性學習與創(chuàng)新性實驗計劃(NO: JSO－CX－2013－26).

【文章編號】1007－8517(2015)05－0041－02

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R749. 1