中藥注射劑不良反應與質(zhì)量控制

于文佩

(哈藥集團有限公司，黑龍江 哈爾濱 150070)

【關鍵詞】中藥注射劑；不良反應；質(zhì)量控制

收稿日期(2015-01-12)

中藥注射劑是在中醫(yī)藥制劑基礎上發(fā)展起來的新劑型，既保留了中醫(yī)藥特色，又具有西藥注射劑起效快等特點。從我國第1支中藥注射劑——柴胡注射劑誕生至今，中藥注射劑在臨床治療中已顯現(xiàn)相當重要的作用。青蒿素的發(fā)明曾引起世界關注，正如有學者指出，迄今為止我國發(fā)明的真正有世界影響力的藥品只有兩種，其中之一就是青蒿素。但是,自2003年葛根素注射劑事件開始，魚腥草注射液事件、刺五加注射液事件、雙黃連注射液事件、清開靈注射液事件……大大降低了醫(yī)患對中藥注射劑的信賴。因此,如何研究和生產(chǎn)出安全有效的中藥注射劑，有效防止藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生，是醫(yī)藥工作者共同研究的課題。

中藥注射劑不良反應的原因

1.藥材因素：由于藥材質(zhì)量常受到野生與栽培、產(chǎn)地、環(huán)境條件、加工炮制方法、儲存條件、運輸過程以及農(nóng)藥殘留、外源性污染等多方面的影響，容易造成質(zhì)量不穩(wěn)定，因此，原料成為影響中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量和安全性的最重要的因素之一。

2.制劑穩(wěn)定性：中藥注射劑大多由復方組成，制劑中混雜的微量不純成分，存放過程發(fā)生質(zhì)量變化，導致不溶性微粒增加等而引發(fā)ADR。有人對中藥靜脈注射液61種的不溶性微粒檢測，竟有26種微粒超標，超標率占42.6%。藥物穩(wěn)定性差是導致產(chǎn)生ADR的一個重要因素。

3.中藥注射劑生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制：中藥材大多都含有鞣質(zhì)、多肽蛋白質(zhì)、樹脂等必須除去的雜質(zhì)，增加了提取制備工藝及質(zhì)量控制的難度；生產(chǎn)廠家不同、同一廠家批與批之間不良反應的差異性；工藝技術條件、藥材質(zhì)量標準及制劑質(zhì)量標準控制水平等，都會導致不確定的不良反應現(xiàn)象。

4.臨床應用方面：①在使用中藥注射劑過程中因多種原因出現(xiàn)微粒疊加現(xiàn)象。有人對10種中藥注射液加入到常用輸液劑中進行微粒檢查，結果表明，不溶性微粒顯著增加，超過藥典規(guī)定的限度。輸液中微粒數(shù)量越多，ADR的發(fā)生幾率也就越高。②中藥ADR發(fā)生率都與患者個體因素有關，由于不同的個體在性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)等方面都存在著差異，對ADR的敏感性是不同的,尤其是兒童和老年患者在使用中藥注射劑時更應注意，謹慎用藥。③溶酶的選擇，因藥物本身理化性質(zhì)及臨床治療的需要，不同藥物應選擇不同的適宜溶媒，選擇不當，則會使藥物與溶媒混合后十分容易引起藥液的pH、色澤、沉淀等發(fā)生變化，影響療效，甚至毒性增加，從而引起ADR的發(fā)生。據(jù)報道，清開靈注射液與復方氯化鈉注射液混合后在2 h內(nèi)穩(wěn)定，4 h后如用紫外吸收測定，結果顯示其濃度則明顯降低。陸妙報道，雙黃連粉針劑不宜與含鉀鹽的復方氯化鈉注射液、復方葡萄糖注射液配伍，否則會增加輸液的不溶性微粒及降低注射劑有效成分含量；穿琥寧注射液在5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液中與慶大霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星配伍時可產(chǎn)生沉淀。因此臨床上需配伍應用時應特別慎重，權衡利弊，制定合理的給藥方案。

藥品生產(chǎn)企業(yè)對中藥注射劑質(zhì)量控制措施

1.中藥注射劑所用藥材應建立生產(chǎn)基地,在固定單一基原、單一藥用部位、產(chǎn)地、采收期和貯存條件的前提下,制定中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜。監(jiān)測有效成分的固體物、指紋圖譜及安全性指標，以增加藥物安全性。

2.加大中藥注射劑內(nèi)化學物質(zhì)基礎研究的力度, 建立多指標含量測定，使有效成分、雜質(zhì)或毒性成分更加明確,從而提高對其不良反應的控制水平。

3.加強對有害、致敏物質(zhì)的檢測，加強對其致敏、毒性成分機制的研究,并研究采用更加靈敏、可靠的檢測手段,以減少不良反應。

4.對中藥注射劑生產(chǎn)全過程進行在線、實時監(jiān)控，嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細節(jié)及相關要求生產(chǎn)，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。生產(chǎn)工藝過程中應對高分子雜質(zhì)進行控制，對原輔料、中間體的污染情況進行研究，設置監(jiān)控點，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制等。

總結

中藥注射劑是中國首創(chuàng)，中藥注射劑的出現(xiàn)豐富了傳統(tǒng)中藥的給藥方式，為臨床疾病的治療提供了更多的選擇。中藥注射劑的形成和發(fā)展至今經(jīng)歷了近70年的歷程，然而產(chǎn)生于不同時期，制劑水平參差不齊的100多種中藥注射劑卻同時存在于目前的醫(yī)療市場上，這無疑增加了用藥的安全隱患。為減少中藥注射劑ADR事件的發(fā)生，藥品生產(chǎn)企業(yè)應加強中藥化學物質(zhì)基礎研究,建立更為嚴格的質(zhì)量標準,從物料、生產(chǎn)工藝、無菌保證相關驗證、SOP執(zhí)行情況、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察、對藥品風險的控制能力等方面入手，加強藥品生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制方法和手段，提高中藥注射液的質(zhì)量可控性、降低中藥注射液的不良反應，進而提高中藥注射液的安全性。