李 馳

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100006）

亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

李 馳

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100006）

新生兒缺氧缺血性腦病是臨床常見的腦損傷疾病之一，主要病變?yōu)闄C體腦組織水腫、軟化、壞死和出血，是引起新生兒窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是造成新生兒神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見疾病之一。國內(nèi)外均有報道表明，亞低溫療法是新生兒缺氧缺血性腦病的一種治療新手段，對機體腦血流有顯著的調(diào)節(jié)作用，可降低腦氧代謝率并有效改善細(xì)胞能量代謝，還可減少興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成。亞低溫療法在減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載和增加神經(jīng)元泛素合成的同時，還會減少神經(jīng)元壞死和凋亡，有效促進細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的恢復(fù)，進而減少腦梗死的面積，達(dá)到降低顱內(nèi)壓和減輕腦水腫的目的。亞低溫療法不會對機體血壓、pH值、血糖、血氧分壓造成影響，不會造成機體其他器官的損傷，具有較高的安全性。

亞低溫；胎齡；新生兒缺氧缺血性腦病

為了探討亞低溫治療胎齡＞35周齡新生兒缺氧缺血性腦病的效果，開展了此次研究，報道如下。

1　新生兒缺氧缺血性腦病研究背景

新生兒缺氧缺血性腦病屬于進展性綜合征的一種，患兒在出生后可首先出現(xiàn)短暫性腦氧和代謝恢復(fù)，然后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生繼發(fā)性的腦代謝損傷，這為疾病的治療提高了時間保證。首先要了解新生兒缺氧缺血性腦病進展中的各個階段，具體如下：

1.1機體缺血神經(jīng)元的原發(fā)損傷期：在新生兒缺氧缺血性腦病的代償階段，機體內(nèi)血流會得到重新分布，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血供尤為重要。

1.2腦水腫恢復(fù)后機體神經(jīng)元代謝的潛伏期：在機體缺血神經(jīng)元的原發(fā)損傷期后30～60 min，機體腦血流會快速恢復(fù)正常，而興奮性氨基酸的蓄積則緩解較為緩慢，同時神經(jīng)組織的氧化代謝也僅能得到部分恢復(fù)，長時間的缺氧會造成細(xì)胞毒性水腫不斷減小或消失，而缺氧后的神經(jīng)元會進入一個相對不穩(wěn)定的潛伏期，在這個時期神經(jīng)細(xì)胞的代謝多為毒性代謝，容易引發(fā)較為嚴(yán)重的遲發(fā)損傷，例如級聯(lián)瀑布與凋亡機制。

1.3機體難逆性遲發(fā)能量的衰竭期：腦水腫恢復(fù)后機體神經(jīng)元代謝的潛伏期達(dá)到15 h以后，在炎性因子和凋亡信號的誘導(dǎo)下，機體腦細(xì)胞會發(fā)生不同程度的級聯(lián)瀑布，使得細(xì)胞毒性水腫程度加劇，而氧化代謝也會出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，線粒體功能明顯失活，機體細(xì)胞內(nèi)的色素C會大量釋放，然后活化下游caspase家族，促進神經(jīng)元的凋亡。這種狀態(tài)容易引發(fā)患兒發(fā)生肌張力改變、意識障礙、原始反應(yīng)改變、驚厥、腦干反應(yīng)等。

2　亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的機制研究

2.1亞低溫影響細(xì)胞外損傷因子的作用機制：在機體缺血神經(jīng)元的原發(fā)損傷期，細(xì)胞外興奮性氨基酸、炎性因子的聚集、自由基的影響下，鈣泵失活而造成了鈣超載，亞低溫療法下會對機體細(xì)胞外的炎性反應(yīng)因子IL-6形成強效的抑制，同時強化了S-100B蛋白的功效，可協(xié)同亞低溫共同實現(xiàn)對機體缺血后神經(jīng)元胞外IL-6的抑制作用。

2.2亞低溫影響細(xì)胞質(zhì)內(nèi)傳導(dǎo)途徑的作用機制：亞低溫療法可引發(fā)Bcl-2實現(xiàn)超表達(dá)，起到強效抑制線粒體CytC釋放的作用，進而抑制了caspase-3的激活和表達(dá)，這種狀態(tài)可有效保護機體發(fā)生缺血后的神經(jīng)元不受損傷，同時亞低溫療法也在一定程度上依賴于研究對象的具體情況和原發(fā)疾病的病癥程度。長時間的腦缺血狀態(tài)不僅會激活CytC-caspase-3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可能抑制機體內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶中p38MAPK的有效表達(dá)，其中酪氨酸蛋白激酶可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，通過亞低溫療法可明顯緩解腦缺血狀態(tài)，進而抑制該基因的表達(dá)。

2.3亞低溫影響核內(nèi)基因的作用機制：在缺血神經(jīng)元內(nèi)P53基因受到了磷酸化途徑的影響，表達(dá)明顯上調(diào)，亞低溫療法作用于機體后，可有效改變P53基因的表達(dá)，通過轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，減輕機體內(nèi)Bcl-2基因的特異性表達(dá)，進而實現(xiàn)Bax基因的活化和轉(zhuǎn)錄，實現(xiàn)亞低溫療法對核內(nèi)基因的有效調(diào)節(jié)。

3　亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的關(guān)鍵問題

在亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病時，常遇到如下問題：

3.1亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的開始時間問題：在機體腦缺血發(fā)生90 min內(nèi)實施亞低溫療法，持續(xù)治療72 h，機體腦皮層的細(xì)胞毒性水腫出現(xiàn)明顯縮小，且腦梗死面積與神經(jīng)元丟失也顯著下降，采用延遲治療，等到缺血時間為8.5 h時，機體已經(jīng)失去了神經(jīng)保護，因而治療新生兒缺氧缺血性腦病的最佳時機應(yīng)該控制在第2次能量衰竭之前，即繼發(fā)性能量衰竭之前，且越早開展治療，效果越好。

3.2亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的持續(xù)時間問題：由于亞低溫持續(xù)時間的治療效果與神經(jīng)保護機制呈現(xiàn)了顯著的正相關(guān)，因而延長亞低溫的治療時間可顯著擴大新生兒缺氧缺血性腦病的治療效果。如果治療的時間過短，僅是疾病的延遲，而不能有效阻斷神經(jīng)元的死亡，而長時間持續(xù)亞低溫治療可以有效保護機體的神經(jīng)元，緩解并消除繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生。

3.3亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的方法：新生兒缺氧缺血性腦病患者的降低腦溫的方法為頭部降溫和全身降溫。全身降溫可顯著降低腦溫到達(dá)預(yù)期溫度，而機體的腦內(nèi)溫度梯度消失，增加了潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險。頭部降溫可保證腦和軀干的溫度梯度，使得頭部消失了寒冷的收縮應(yīng)答，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率，具有較高的安全性。選擇頭部降溫可有效降低腦組織的溫度，具有良好的神經(jīng)保護作用。

3.4亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的溫度控制：降低腦部溫度3～5 ℃，即保證腦部溫度在32～34 ℃即可有效保護機體的神經(jīng)元。如果溫度較低，可引發(fā)多種不良反應(yīng)。34 ℃下保護機體神經(jīng)元的效果最佳，對于亞低溫療法保護腦情況來講，溫度閾值可能與機體腦損傷的病癥程度有關(guān)。因而要全盤考慮腦的保護機制和溫度控制，最佳溫度適宜在34 ℃。

4　總　結(jié)

亞低溫療法是新生兒缺氧缺血性腦病的一種治療新手段，對機體腦血流有顯著的調(diào)節(jié)作用，可降低腦氧代謝率并有效改善細(xì)胞能量代謝，還可減少興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成。亞低溫療法在減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載和增加神經(jīng)元泛素合成的同時，還會減少神經(jīng)元壞死和凋亡，有效促進細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的恢復(fù)，進而減少腦梗死的面積，達(dá)到降低顱內(nèi)壓和減輕腦水腫的目的。亞低溫療法不會對機體血壓、pH值、血糖、血氧分壓造成影響，不會造成機體其他器官的損傷，具有較高的安全性。

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1671-8194（2015）19-0055-02