梁茂新，范穎

(遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110032)

2008年，CFDA頒發(fā)了《關(guān)于印發(fā)中藥注冊管理補充規(guī)定的通知》(簡稱《通知》)，對經(jīng)典名方和證候類復方制劑的研制做出原則規(guī)定?！锻ㄖ返某雠_，旨在對中藥復方制劑的審批實施分類管理，宏揚中醫(yī)藥特色，提高中藥復方制劑研制水平和在國人健康保健方面的貢獻率。但實際操作時，就會發(fā)現(xiàn)從研制到審批客觀存在多個無法回避的理論問題，直接關(guān)系研究的可操作性和科學性，有必要加以澄清和解決。

1 證候類中藥新藥的定義

要想研制證候類中藥新藥，首先需要明確其內(nèi)涵。《通知》指出:“主治為證候的中藥復方制劑，是指在中醫(yī)藥理論指導下，用于治療中醫(yī)證候的中藥復方制劑，包括治療中醫(yī)學的病或癥狀的中藥復方制劑?！逼渲刑岬阶C候、病和癥狀三個中醫(yī)臨床診斷術(shù)語，如果證候類中藥新藥包括這三個干預對象，等于說三者是屬性相同、彼此不分的。但實際操作時便會發(fā)現(xiàn)，三者之間既互有區(qū)別，又互相交叉與包含，正是這三者之間、三者與證之間的關(guān)系長期混淆不清，導致臨床辨證、辨證論治、中醫(yī)藥干預因素的療效評價等陷入難以擺脫的混亂。

顯而易見，如果證候、病和癥狀三者是含義相同的術(shù)語，就沒有必要在證候類中藥新藥的定義中特別強調(diào)尚“包括治療中醫(yī)學的病或癥狀的中藥復方制劑”;如果三者是含義不同的術(shù)語，就不應(yīng)該將干預三者的中藥新藥一并作為證候類中藥新藥對待。故可認為，《通知》為證候類中藥新藥所下的定義，內(nèi)涵不清晰，外延也不確定。按照這個定義，難以明確“證候類中藥新藥”指的具體是什么?干預的對象是什么?此類新藥療效評價指標是什么?

2 證候、病、癥狀和證的關(guān)系

在中醫(yī)界看來，《通知》證候類中藥新藥定義中提到的證候、病和癥狀似乎比較清楚，其實，包括證在內(nèi)，四者關(guān)系十分復雜，至今尚無定律。

2.1 證候與癥狀

《中醫(yī)基礎(chǔ)學》認為:證候“是機體在疾病發(fā)展過程中的某一階段出現(xiàn)的各種癥狀的概括”［1］。這樣，證候和癥狀都是指疾病的征象而言，兩者似無區(qū)別。然而，尚有與證候這一含義并存的另外一種認識:“證候是對疾病發(fā)展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括;具體表現(xiàn)為一組有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征，是臨床辨證論治的依據(jù)”［2］，如此定義證候的內(nèi)涵在中醫(yī)各種診斷標準和出版物中屢見不鮮。前半句講的是證候反映疾病某一階段的本質(zhì)(病因、病機和病位)，后半句則認為證候是癥狀體征(表象)。亦即證候既是本質(zhì)的，又是現(xiàn)象的，這種令人咋舌的定義，顯然沒有遵循給概念的內(nèi)涵下定義的基本規(guī)則，等于給證候的內(nèi)涵下了兩個相互矛盾的定義，這在形式邏輯上和科學性上都是不可思議的?？梢钥吹?，證候作為中醫(yī)臨床診斷和中藥干預的對象，在本質(zhì)與現(xiàn)象之間反復“變臉”，不僅把咳嗽、泄瀉、腹痛等作為證候，還把血瘀、痰濕、瘀痰互結(jié)稱為血瘀證候、痰濕證候、瘀痰互結(jié)證候和瘀痰阻絡(luò)證候［2］，不僅證候與癥狀關(guān)系混淆了，療效評價指標是證還是癥狀，隨之變得琢磨不定了。

2.2 疾病與癥狀

在《中醫(yī)內(nèi)科學》中，咳嗽、心悸、不寐、胃痛、嘔吐、泄瀉、腹痛等，都是中醫(yī)的疾病。然而在現(xiàn)代醫(yī)學方面，它們都是多種西醫(yī)疾病共見的一個癥狀，不能作為獨立的疾病而存在。本質(zhì)上說來，大多數(shù)中醫(yī)疾病實為癥狀。另一方面，中醫(yī)大多數(shù)疾病又具有兩面性，咳嗽、泄瀉、腹痛之類既是疾病，又是癥狀，具有兩種屬性。少數(shù)中醫(yī)疾病如肺癆、胸痹、月水來腹痛、濕瘡等可屬例外，與西醫(yī)疾病大體構(gòu)成“一對一”的對應(yīng)關(guān)系。明確這一點非常重要，這涉及基于中醫(yī)疾病的辨證論治，也涉及療效評價主體的確定。

現(xiàn)在看來，大多數(shù)中醫(yī)疾病在中醫(yī)學術(shù)體系內(nèi)部都具有雙重屬性，本質(zhì)上說這些疾病與癥狀沒有區(qū)別，兩者之間不構(gòu)成從屬關(guān)系，就象咳嗽與痰多、泄瀉與腹痛一樣。在此情況下，所謂評價中醫(yī)疾病的療效，說穿了是評價西醫(yī)疾病的主要癥狀的療效。就中醫(yī)疾病咳嗽的療效評價而言，實際評價的是急性上呼吸道感染抑或慢性支氣管炎所見咳嗽的療效等。

2.3 證候與證

證候與證是中醫(yī)臨床診斷術(shù)語中關(guān)系最為混亂的一對。前面揭示了證候在當今學術(shù)語境下的雙重屬性。而“證是機體在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括”，表明現(xiàn)實的證已不是疾病的征象。具體說來，“它包括了病位、病因、病性以及邪正關(guān)系，反映某一階段疾病變化的本質(zhì)”［3］，這與古醫(yī)藉中的“證”相較已經(jīng)明顯不同。證所承載的疾病征象的初始含義，已被教材賦予“病理概括”的新認識。當下，證候作為癥狀使用時，即是證所屬的癥狀，如倦怠乏力、食少納呆作為證候是脾氣虛證的癥狀;而視為“病理概括”時，又與證大同小異，常常替換使用?？梢宰⒁獾剑诠_場合中醫(yī)藥界所稱的證候，通常是指對疾病本質(zhì)的病理概括，這恰好是證的基本屬性。此即說明，證候與證的邏輯混亂相當嚴重，并直接影響到所謂證候類中藥新藥的研制與評價。

2.4 病與證

中醫(yī)辨證現(xiàn)存三種基本方式:一是依托中醫(yī)疾病辨證;二是依托西醫(yī)疾病辨證;三是獨立于疾病之外辨證。前兩種見于《中藥新藥臨床研究指導原則》(簡稱《原則》)、《中醫(yī)病證診斷療效標準》、和統(tǒng)編教材的診斷標準。后者見于《原則》和中西醫(yī)結(jié)合學會建立的標準。

作為中醫(yī)界的常識，證依附于病，一病可以診斷出多證。如中醫(yī)的咳嗽病，診斷為風寒束肺、風熱束肺、痰熱壅肺、痰濕阻肺等8證。然而，當明確中醫(yī)疾病多為西醫(yī)多病共見的一個癥狀，此時病與證的關(guān)系實際變成了癥狀與證的關(guān)系，而對單一癥狀無法實施辨證。亦即當依托中醫(yī)疾病(實為癥狀)辨證時，必然綜合以中醫(yī)病名為主要臨床表現(xiàn)的西醫(yī)多病。于是，中醫(yī)疾病所辨諸證就會與西醫(yī)多病及其所屬癥狀分別相關(guān)聯(lián)。例如，咳嗽風寒襲肺證主要見于急性上呼吸道感染，風熱犯肺多見于急性氣管-支氣管炎，痰濕阻肺主要見于慢性支氣管炎，痰熱壅肺主要見于肺炎，肺陰虧虛主要見于肺結(jié)核。以往認為中醫(yī)疾病之下各證之間互相轉(zhuǎn)化的觀點，也因諸證分屬于多種西醫(yī)疾病而喪失了關(guān)聯(lián)性。于是，針對中醫(yī)疾病的證候類中藥新藥研制，實際變成針對癥狀的中藥新藥研究。至于第二種依托西醫(yī)疾病辨證的一病一證新藥研究，尚未列入證候類中藥新藥，這里姑且不論。

獨立于疾病之外的證，2002版《原則》收入了脾氣虛證、肝郁脾虛證、肝胃不和證、寒濕困脾證、濕熱蘊脾證、胃熱證、胃陰虛證、氣虛證、血虛證、血瘀證、腎陽虛證、腎陰虛證、肺氣虛證13證，等于說臨床上存在不依托疾病而單獨存在的證，希望研制出單純用于證的中藥新藥。然而，根據(jù)“證是機體在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括”，即證在疾病發(fā)展過程中產(chǎn)生，依附疾病而存在，病之不存，證將焉附?另一方面，臨床報道也反復證明，證依附于疾病。如果證與任何疾病沒有瓜葛，可以獨立存在，充其量只能列屬體質(zhì)學說中的某一偏頗體質(zhì)，若此，對非疾病狀態(tài)下的偏頗體質(zhì)不允許研制干預的中藥新藥。

3 關(guān)于證候類中藥新藥療效評價方法

明確了證候的兩重屬性，從概念的嚴密性角度，理應(yīng)做出取舍。如果堅持證候的兩種屬性，理論上證候類中藥新藥就會出現(xiàn)兩類，第一類干預咳嗽、泄瀉和腹痛等;第二類干預氣滯血瘀、脾胃虛寒和肝腎陰虛等。盡管證候的雙重屬性在邏輯上行不通，但中醫(yī)界通常不以為然，似乎研制這兩類證候類中藥新藥不成問題。通過以上分析，這個問題已經(jīng)有了比較明確的答案。

如果把證候定義為咳嗽、泄瀉和腹痛等癥狀，此類中藥新藥視為干預癥狀的品種研制，探討證候類中藥新藥療效評價方法，就變得輕松一些。這樣，證候類中藥新藥療效評價，就是以主癥狀為指標的療效評價?？蓺w結(jié)為:1)主癥狀確定、分解與量化;2)與主癥狀密切相關(guān)的現(xiàn)代醫(yī)學評價指標的確定。具體說來，主癥狀的療效評價大體可分三種情況:

3.1 干預單一癥狀的中藥新藥療效評價

干預咳嗽、泄瀉、腹痛中的單一癥狀，需要明確它們分別是何種西醫(yī)疾病的癥狀，于是干預癥狀背后便有了非常明確的目標疾病。其療效評價指標，就是該癥狀本身，沒有必要牽扯到相關(guān)西醫(yī)疾病狀態(tài)下的其他癥狀。根據(jù)具體情況，可將癥狀指標的療效從不同角度分解成起效時間、癥狀消失時間、改善程度、頻次變化等;并應(yīng)結(jié)合與癥狀直接相關(guān)的西醫(yī)學指標(包括量表)評價療效。

3.2 干預一組關(guān)聯(lián)癥狀的中藥新藥療效評價

干預一組關(guān)聯(lián)癥狀，可能存在同一疾病或同一病證下相關(guān)聯(lián)兩種情況，一是如咳嗽、痰多和喘促臨床上同時出現(xiàn);此類關(guān)聯(lián)癥狀均從屬于同一或兩種疾病，因缺乏攜帶證屬性的癥狀，尚不能做出中醫(yī)證的診斷。此類中成藥有復方半夏片、橘紅枇杷片和蛇膽半夏片等用于咳嗽、痰多或氣喘。此類情況的療效評價，納入病例必須同時具備所有關(guān)聯(lián)癥狀，療效評價指標無疑是本組關(guān)聯(lián)癥狀，可采用干預單一癥狀的療效評價方法，從不同角度將所有關(guān)聯(lián)癥狀分解量化，并結(jié)合與這些癥狀直接相關(guān)的西醫(yī)學指標評價療效。

如果一組關(guān)聯(lián)癥狀是在同一病證下，這個病是西醫(yī)疾病，就回到六類中藥新藥一病一證的臨床試驗上來，大家對此比較熟悉，問題也很多。因未列屬證候類中藥新藥，這里姑且不論。

3.3 干預一組無關(guān)聯(lián)癥狀的中藥新藥療效評價

所謂無關(guān)聯(lián)癥狀，大致存在兩種情況:一是此組癥狀彼此獨立，分屬不同疾病;二是彼此獨立的癥狀雖分屬不同疾病，但認為同屬中醫(yī)的某證。前者如夏枯草(相當于一首復方)用于頭痛、眩暈、乳癖、癭瘤和瘰疬，而相互之間多半沒有聯(lián)系，分屬于多種西醫(yī)疾病，又不能聯(lián)合診斷為某證。第二種情況見于眩暈、耳鳴、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗、遺精和消渴并見的一組癥狀，相互間多半也無必然聯(lián)系，中醫(yī)抽象出腎陰虛證，用六味地黃丸治療。對于第一種干預疑難雜癥或危急重癥者，如果不有所限定，就會出現(xiàn)安全隱患，導致新藥研制失去控制。限定后的干預對象必須分別且全面進行干預后的療效評價;療效評價指標來自這些干預對象本身;鑒于無關(guān)聯(lián)癥狀之間采用相同的辨證標準缺乏可操作性，不必硬性建立各干預對象的辨證標準，以免把療效評價的重心不適當?shù)財U大到毫無意義的療效判定上來［4］。對于第二種，涉及不完全評價結(jié)果能否代替所有干預對象的療效問題;如何建立各干預對象辨證標準問題;從研制和審批角度，允許哪些癥狀和癥狀集合作為干預對象問題。諸如此類，都未能明確下來。

如果把證候定義為氣滯血瘀、脾胃虛寒和肝腎陰虛等，且與疾病沒有關(guān)系，以上已經(jīng)明確，這種情況壓根是不存在的。因此，研制單純證的中藥新藥，邏輯上說不通，也沒有可操作性。

綜上所述，證候類中藥新藥研制存在的理論問題多而復雜，有關(guān)規(guī)定未能提供詳細、明確的操作方法和原則，故建議在統(tǒng)一這些認識之前，三思而后行。

［1］北京中醫(yī)學院.中醫(yī)基礎(chǔ)學［M］.上海:上海科學技術(shù)出版社，1978:5.

［2］CFDA.《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

［3］印會河.中醫(yī)基礎(chǔ)理論［M］.上海:上?？茖W技術(shù)出版社，1992:8.

［4］梁茂新，范穎.古代經(jīng)典名方和證候類復方制劑研制可行性分析［J］.浙江中醫(yī)藥大學學報，2010，34(1):19-20.