聶立功

肺癌的發(fā)病率和死亡率在實(shí)體瘤中均高居榜首，在2008年，估計(jì)全世界肺癌新發(fā)病例為160萬，占所有惡性腫瘤的12.7%，死于肺癌的病例數(shù)為140萬，占死于所有惡性腫瘤的18.2%[1]。在我國也是如此，40年前，肺癌是我國惡性腫瘤的第5位死因，而如今，我國肺癌在全部惡性腫瘤的發(fā)病和死亡中均處于首位，以北京為例，1974年-2003年間肺癌的死亡人數(shù)增加了250%[2]。肺癌的發(fā)病率居高不下主要是與吸煙人群不斷增多有關(guān)，在美國，85%的肺癌是由于吸煙所致[3]，在我國，除了吸煙因素以外，越來越嚴(yán)重的空氣污染也功不可沒。肺癌除了發(fā)病率高以外，治療效果也不盡如人意，盡管現(xiàn)在的治療取得了長足的進(jìn)步，但是5年存活率不足18%[4,5]，究其原因，主要是不能早期發(fā)現(xiàn)和診斷，有癥狀的患者就診時75%已經(jīng)是局部晚期或已有轉(zhuǎn)移[3]，而早期肺癌有較好的5年存活率，I期肺癌的5年存活率可達(dá)60%-80%[6,7]。因此，許多年來，各國學(xué)者在如何發(fā)現(xiàn)早期肺癌方面做了大量的研究，包括痰中找瘤細(xì)胞、胸部X線檢查以及應(yīng)用低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）進(jìn)行篩查等，近來發(fā)現(xiàn)應(yīng)用LDCT篩查可以降低肺癌死亡率[8]，在此，我們就LDCT篩查肺癌所帶來的收益和風(fēng)險進(jìn)行綜述。

1 LDCT篩查的收益

在20世紀(jì)50年代至80年代，各國學(xué)者試圖通過痰找瘤細(xì)胞、胸部X線篩查肺癌，結(jié)果是通過胸部X線可以發(fā)現(xiàn)更多的早期肺癌，但是不能降低肺癌的死亡率。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，通過胸部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)早期肺癌，因此，21世紀(jì)初許多學(xué)者試圖通過LDCT篩查肺癌，以期降低肺癌的死亡率。美國肺癌篩查研究組在2002年8月-2004年4月應(yīng)用LDCT篩查肺癌，即國家肺癌篩查試驗(yàn)（The National Lung Screening Trial, NLST）[8]，入組標(biāo)準(zhǔn)是年齡在55歲-74歲、吸煙至少30包年、戒煙時間少于15年，同時在18個月內(nèi)未進(jìn)行過胸部CT檢查、未診斷過肺癌、無咯血、無一年內(nèi)不明原因的體重下降超過6.8 kg。共入組53,454例，隨機(jī)分為LDCT組和胸部X線組，進(jìn)行3次LDCT檢查，分別是入組時的基線檢查以及第一年末和第二年末的檢查。結(jié)果顯示與對照組相比，LDCT組肺癌死亡率下降了20%，全因死亡率下降了6.7%；同時顯示入組者的戒煙成功率也有提高[4,9]。

與此同時，歐洲也進(jìn)行了類似的臨床研究[10,11]，只是入組標(biāo)準(zhǔn)稍有不同，但是并沒有出現(xiàn)我們期待的陽性結(jié)果，其原因我們后面將詳細(xì)討論。

美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF）根據(jù)NLST的結(jié)果，發(fā)布了新的肺癌篩查指南[12]，對篩查人群和方法稍作修改，年齡為55歲-80歲，每年進(jìn)行LDCT檢查，其他方面未做修改。

2 篩查帶來的問題

正如NLST作者所述[8]，肺癌的篩查還面臨許多問題，如篩查人群的選擇、假陽性結(jié)節(jié)的后續(xù)診斷所帶來的副作用、過度診斷（overdiagnosis）以及輻射的問題，我們將逐一討論。

2.1 篩查人群的選擇 如前所述，在NLST中，與對照組比較，進(jìn)行LDCT檢查組的肺癌病死率和全因死亡率分別下降20%和6.7%[8]，而在歐洲的研究中[10,11]兩組間并沒有差別?，F(xiàn)在我們合并分析這些研究發(fā)現(xiàn)，除了樣本量有差別外，在入組標(biāo)準(zhǔn)上有些區(qū)別，主要體現(xiàn)在吸煙程度上，在NLST中是＞30包年，而在歐洲的研究中是＞20包年；另外較NLST人群年輕，前者人群患肺癌的可能性更大，是更高危的人群，因此學(xué)者們認(rèn)為對于高危人群進(jìn)行LDCT篩查，可以降低肺癌病死率，而對低危人群并沒有此作用[3]。在高危人群中，挽救1例肺癌患者的生命需要篩查82人，而在低危人群需要篩查3,180人。

如何定義高危人群，也就是說什么樣的人適合進(jìn)行LDCT篩查，吸煙的程度只是其中的一個參考因素，應(yīng)該還有其他一些臨床因素可供我們參考。Sanchez-Salcedo等[13]應(yīng)用NLST入組標(biāo)準(zhǔn)觀察了一個西班牙和美國的肺癌篩查研究的人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別只有36%和59%的人群符合NLST標(biāo)準(zhǔn)，按此標(biāo)準(zhǔn)每年進(jìn)行篩查，就可能有39%的肺癌沒有被發(fā)現(xiàn)，如果對符合NLST標(biāo)準(zhǔn)或有肺氣腫者進(jìn)行每年篩查，盡管篩查的人數(shù)減少了52%，但是能發(fā)現(xiàn)更多的肺癌（西班牙研究中88%、美國研究中95%的肺癌可以被發(fā)現(xiàn)），因此，二者結(jié)合選擇篩查人群，可以發(fā)現(xiàn)更多的肺癌，并且漏診較少。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)對不吸煙者而言，如果出現(xiàn)肺氣腫也預(yù)示著肺癌的發(fā)病率較高，Henschke等[14]報道，正在吸煙者和曾經(jīng)吸煙者，如果出現(xiàn)肺氣腫，肺癌的發(fā)病率會翻番，分別是2.3% vs 1.1%和1.8% vs 0.9%；而不吸煙出現(xiàn)肺氣腫者的肺癌發(fā)病率增加約6倍，2.6% vs 0.4%，這也提示我們對于不吸煙而有肺氣腫者是否應(yīng)該納入篩查，值得今后研究。

2.2 假陽性的問題 在進(jìn)行篩查時的基線檢查中，有27%會出現(xiàn)陽性結(jié)果，但96%為假陽性[15]。NLST中[8]，在實(shí)驗(yàn)過程中，陽性發(fā)現(xiàn)在LDCT組和胸部X線組分別有39.1%和16.0%，而假陽性率分別是96.4%和94.5%，對這些假陽性需要進(jìn)行后續(xù)的CT、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）和有創(chuàng)檢查予以證實(shí)。在NLST后續(xù)檢查中，每進(jìn)行245次LDCT和81次胸部X線檢查就會出現(xiàn)一次并發(fā)癥；NLST中1.2%的患者沒有發(fā)現(xiàn)肺癌而進(jìn)行了有創(chuàng)檢查，如針吸活檢或支氣管鏡檢查，0.7%的患者沒有肺癌而進(jìn)行了胸腔鏡、縱隔鏡和開胸檢查；對于良性結(jié)節(jié)進(jìn)行有創(chuàng)檢查也較常見，NLST中達(dá)到了73%；有創(chuàng)檢查后60天內(nèi)死亡人數(shù)分別是LDCT組16例（10例為肺癌），胸部X線組10例（全部為肺癌）[3,8,9,12]，這些結(jié)果強(qiáng)烈警示我們應(yīng)該進(jìn)行更深入的研究以提高診斷的特異性。

2.3 過度診斷 過度診斷的定義通常是指在篩查中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，但臨床上并不顯現(xiàn)；是篩查的固有特性，只存在于試圖發(fā)現(xiàn)無癥狀的隱匿[4,16]。過度診斷會帶來一系列的后果，需要進(jìn)行后續(xù)的診斷檢查，甚至外科手術(shù)治療，而這些檢查和治療并不是必須的，這就給患者帶來了心理、生理和經(jīng)濟(jì)上的損害，同時患者還要面臨有創(chuàng)檢查和手術(shù)所帶來的風(fēng)險。NLST的研究者們[8]當(dāng)時估計(jì)過度診斷率不會太大，但是后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)在NLST研究中[16]，在LDCT組發(fā)現(xiàn)的肺癌中多達(dá)18%為惰性，為了預(yù)防1例肺癌死亡需要篩查320人，同時過度診斷是1.38。Veronesi等[17]發(fā)現(xiàn)在篩查中大約有25%的惡性腫瘤為生長緩慢或惰性，其中許多是過度診斷。

2.4 輻射傷害 醫(yī)療檢查所帶來的輻射損害往往被忽視，隨著CT的普及，醫(yī)療輻射損害應(yīng)該引起我們的重視。肺部每次LDCT檢查的輻射量大約為2 mSv，常規(guī)CT檢查的輻射量大約為7 mSv[18,19]，而PET-CT的輻射量達(dá)到14 mSv[9]。McCunney等[5]研究了輻射的損害，按篩查20年-30年計(jì)，每年進(jìn)行一次LDCT，如果每兩年發(fā)現(xiàn)一個陽性結(jié)節(jié)，那么該人在此期間所受的輻射量將達(dá)到280 mSv-420 mSv，在美國如果50%的目前和曾經(jīng)吸煙者參與每年LDCT篩查，篩查項(xiàng)目本身會引起36,000例惡性腫瘤；也有機(jī)構(gòu)估計(jì)CT掃描引起的肺癌每年達(dá)到4,100例。按照NLST的資料，估計(jì)每篩查2,500人會有1人死于因輻射導(dǎo)致的惡性腫瘤[9]。

3 今后的研究方向

由于前述肺癌篩查中還有許多大家擔(dān)憂的問題，因此，我們必須繼續(xù)在篩查人群的細(xì)化、提高肺癌診斷的特異性、減少過度診斷等方面進(jìn)行研究。

3.1 篩查人群的細(xì)化 如前所述，NLST可以降低肺癌病死率，而歐洲的篩查并沒有出現(xiàn)同樣的結(jié)果，究其原因可能是篩查人群的不同所致，但是單純由吸煙程度和年齡來界定高危人群還有其局限性，如每減少1例肺癌死亡需要篩查320人。Kovalchik等[20]對NLST資料進(jìn)行了詳細(xì)分析，根據(jù)年齡、體重指數(shù)、肺癌家族史、吸煙量、戒煙時間以及肺氣腫等分為高危和低危人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中60%的高危人群肺癌死亡占所有篩查人群肺癌死亡的88%，只占所有假陽性率的64%，20%的低危人群肺癌的死亡只占所有篩查人群肺癌死亡的1%。Tammemagi等[21]應(yīng)用自行建立的模型驗(yàn)證NLST的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與NLST入組標(biāo)準(zhǔn)比較，應(yīng)用PLCOm2012標(biāo)準(zhǔn)可以提高篩查敏感性（83.0% vs 71.1%）和陽性預(yù)測值（4.0% vs 3.4%），因此，應(yīng)用PLCOm2012模型在發(fā)現(xiàn)肺癌上較NLST標(biāo)準(zhǔn)更為敏感。因此，如果我們能夠很好的界定篩查人群的標(biāo)準(zhǔn)，不但能提高敏感性，還可以減少了篩查人數(shù)。

3.2 提高肺癌診斷的特異性 在NLST[8]中，LDCT組和胸部X線組分別有39.1%和16.0%參與者至少出現(xiàn)一次陽性結(jié)果，而兩組的假陽性率分別達(dá)到96.4%和94.5%，這也表明后續(xù)需要做許多工作來證實(shí)診斷，如果在發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)節(jié)的同時，加入其他參數(shù)協(xié)助診斷，會對篩查幫助甚大。McWilliams等[22]應(yīng)用基于患者及結(jié)節(jié)特點(diǎn)的預(yù)測模型協(xié)助診斷，對結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性有較大幫助，并且對10 mm或更小的結(jié)節(jié)判斷的準(zhǔn)確性也達(dá)到90%。Mehta等[23]在患者臨床特點(diǎn)和結(jié)節(jié)特性的基礎(chǔ)上，參考結(jié)節(jié)的體積，能幫助臨床工作者有效判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)。

如果能在血液中有敏感的標(biāo)記物幫助判斷肺部結(jié)節(jié)，對臨床工作是非常方便的。Bianchi等[6]檢測高危人群中無癥狀的早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者血清中34種miRNA，其準(zhǔn)確性達(dá)到80%，對無論有無癥狀的NSCLC患者，均有較好的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，可以判斷良惡性病變。Sozzi等[24]研究更能說明問題，他們對參與MILD實(shí)驗(yàn)者留取的血漿標(biāo)本進(jìn)行檢測24種miRNA組成信號分類（miRNA signature classifier, MSC），根據(jù)其表達(dá)分為高危、中危和低危三組，對肺癌診斷的敏感性和特異性分別是87%和81%，對診斷的陰性預(yù)測值為99%，對死亡的預(yù)測值達(dá)到99.86%；在LDCT組的假陽性率為19.4%，加入MSC后，假陽性率下降到3.7%，下降了5倍，因此在篩查的同時參考MSC的結(jié)果明顯降低假陽性率，值得今后進(jìn)行前瞻性研究。

3.3 過度診斷 目前沒有更好的辦法準(zhǔn)確判斷過度診斷，Veronesi等[17]應(yīng)用腫瘤的倍增時間將其分為快速生長（倍增時間少于400 d）、緩慢生長（400 d-599 d）和惰性生長（大于或等于600 d），這種方法比較消極。Sozzi等[24]發(fā)現(xiàn)MSC與肺癌的預(yù)后有關(guān)，如果肺癌患者血漿中MSC為低表達(dá)，2年存活率為100%，諸如這些標(biāo)記物能否用來判斷惰性肺癌有待今后的研究。

4 結(jié)束語

肺癌的發(fā)病率在不斷上升，我國更是明顯。盡管晚期肺癌的治療取得了長足的進(jìn)步，但是仍不盡如人意，在目前進(jìn)行源頭的控制是行之有效的，包括控?zé)熀秃Y查，研究已經(jīng)證明篩查可以降低肺癌的死亡率，但是還有許多挑戰(zhàn)等待我們。