高玉梅 馬偉元 孫青

二甲雙胍在皮膚病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

高玉梅 馬偉元 孫青

二甲雙胍通過抑制肝臟葡萄糖輸出、改善外周組織對胰島素的敏感性、增加肌肉及脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用而發(fā)揮降糖作用，已是臨床廣泛應(yīng)用的口服降糖藥，被歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）及美國糖尿病協(xié)會（ADA）等頒布的國際指南推薦為2型糖尿病（T2DM）的一線治療藥物。除降糖作用外，二甲雙胍還具有降血脂、抗血小板聚集及抗氧化效應(yīng)，并能降低癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及死亡率［1］。此外，二甲雙胍可以延長實(shí)驗(yàn)室動物和秀麗隱桿線蟲的壽命［2］，刺激神經(jīng)生成［3］，減輕慶大霉素的腎毒性［4］及甲氨蝶呤的肝毒性［5］。在皮膚科，二甲雙胍對多毛癥、痤瘡、反向性痤瘡、黑棘皮病、銀屑病及皮膚腫瘤等疾病也有治療作用。

一、二甲雙胍與內(nèi)分泌相關(guān)皮膚病

二甲雙胍主要通過改善高胰島素血癥及高雄激素血癥而治療內(nèi)分泌相關(guān)皮膚病。高胰島素血癥可增強(qiáng)細(xì)胞色素p450c17α的活性，抑制肝細(xì)胞合成性激素結(jié)合蛋白，刺激卵巢合成雄激素，從而引起高雄激素血癥。二甲雙胍可能通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）改善胰島素敏感性［1］，降低循環(huán)中胰島素水平，從而間接改善高雄激素血癥。

1.婦女多毛癥：指女性身體雄激素依賴區(qū)終毛過度生長。主要與高雄激素狀態(tài)或毛囊對雄激素敏感性增加有關(guān)，前者多見于多囊卵巢綜合征（PCOS）或產(chǎn)雄激素的惡性腫瘤。

在女性PCOS患者的治療中，以二甲雙胍為主的口服降糖藥可以提高胰島素敏感性，改善卵巢功能。52例PCOS患者隨機(jī)接受二甲雙胍或達(dá)英35（醋酸環(huán)丙孕酮）治療12個(gè)月，結(jié)果顯示，二甲雙胍對于中重度多毛癥有效，二甲雙胍組的Ferriman-Gallwey（F-G）評分較達(dá)英35組改善更為顯著［6］。此外，對于有出生體重低及過早陰毛初生病史的女孩，二甲雙胍的早期治療（8～12歲）比晚期治療（13～14歲）能夠更有效的預(yù)防或者延緩多毛癥、雄激素過多、月經(jīng)稀發(fā)及PCOS的發(fā)生［7］。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究中，70例伴有多毛癥的PCOS患者被隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組同時(shí)接受二甲雙胍及強(qiáng)脈沖光（IPL）輔助的脫毛治療（簡稱IPL治療），對照組僅接受IPL治療，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組患者的胰島素敏感性及多毛癥癥狀較對照組改善更為顯著［8］。

2.痤瘡：對多數(shù)患者而言，雄激素過多癥可以促發(fā)或加重痤瘡。二甲雙胍對伴有PCOS、糖尿病或糖耐量受損的痤瘡患者治療有效。有研究顯示，188例女性PCOS患者口服二甲雙胍治療6個(gè)月后，痤瘡皮損的嚴(yán)重性、血清睪酮水平、胰島素抵抗及月經(jīng)不調(diào)都得到改善［9］。在一項(xiàng)開放性的隨機(jī)試驗(yàn)中，34例患有高胰島素血癥性雄激素過多癥的青少年女性患者隨機(jī)分為乙炔雌二醇-醋酸環(huán)丙孕酮（EE-CA）治療組或低劑量聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮、氟他胺及二甲雙胍（PioFluMet）治療組，結(jié)果顯示，兩組雄激素水平均明顯降低，而在PioFluMet治療組中，痤瘡評分、胰島素水平、膽固醇、甘油三酯等方面的改善更加顯著［10］。

3.反向性痤瘡：反向性痤瘡（AI）是一種難治的炎癥性皮膚病，其病因至今仍未完全闡明，部分研究提示其病因可能與性激素水平有關(guān)。據(jù)Arun等［11］報(bào)道，1例50歲的伴有AI的女性T2DM患者在服用二甲雙胍期間AI病情穩(wěn)定，停用二甲雙胍后，AI病情加重。這是二甲雙胍在AI治療中的首次報(bào)道。Verdolini等［12］用二甲雙胍治療了25例對標(biāo)準(zhǔn)治療無效的AI患者，結(jié)果18例患者的皮損、Sartorius評分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）均出現(xiàn)顯著改善。

4.黑棘皮?。汉诩げ∫环N是以皮膚顏色加深及乳頭狀或天鵝絨樣增厚為特點(diǎn)的少見皮膚病，其發(fā)病與遺傳、內(nèi)分泌、藥物及腫瘤等因素有關(guān)。高胰島素血癥及胰島素抵抗是近幾年黑棘皮病發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。胰島素可以與胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受體結(jié)合，刺激皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖。二甲雙胍可通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）降低高胰島素水平，從而改善黑棘皮病。

有研究表明，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）在黑素生成及皮膚色素沉著中發(fā)揮重要作用，二甲雙胍可以調(diào)節(jié)肝臟cAMP水平［13］。另一研究顯示，二甲雙胍可減少cAMP的累積并抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，從而降低黑素瘤細(xì)胞及正常人體黑素細(xì)胞內(nèi)黑素的含量；二甲雙胍通過非腺苷酸活化的蛋白激酶（AMPK）依賴途徑抑制黑素生成；局部外用二甲雙胍可以淡化小鼠尾部顏色；二甲雙胍可使人表皮黑素生成減少［14］。這些研究提示，也許可以局部應(yīng)用二甲雙胍治療色素沉著性皮膚疾病。

有文獻(xiàn)報(bào)道，3例青少年黑棘皮病患者經(jīng)飲食控制及二甲雙胍治療后黑棘皮病皮損完全消退，因此，作者認(rèn)為與肥胖有關(guān)的胰島素依賴型青少年黑棘皮病是可逆的，可以通過適當(dāng)?shù)娘嬍炒胧┖投纂p胍控制［15］。1例55歲同時(shí)患有乳頭瘤病及牛肚掌的男性黑棘皮病患者長期應(yīng)用異維A酸治療后病情改善，當(dāng)加服二甲雙胍后病情進(jìn)一步緩解［16］。1例正常體重的成年黑棘皮病患者長期服用二甲雙胍后病情完全緩解［17］。

二、二甲雙胍與皮膚腫瘤

近幾年來，多項(xiàng)研究表明，二甲雙胍可以抑制泌尿系腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、大腸癌及肝癌等多種腫瘤疾病。二甲雙胍可通過由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（LKB1）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）及miRNA（microRNA）等直接抑制腫瘤生長，也可通過降低血糖、提高胰島素敏感性間接抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。二甲雙胍對多種腫瘤細(xì)胞的抗增殖及促凋亡效應(yīng)提示其有望成為腫瘤的化學(xué)預(yù)防藥物。

1.惡性黑素瘤：二甲雙胍可以抑制黑素瘤細(xì)胞增殖，而對正常的人黑素細(xì)胞則無抗增殖效應(yīng)。該藥可通過增強(qiáng)自噬及凋亡抑制黑素瘤生長［18］。有研究表明，二甲雙胍可以通過核糖體S6蛋白激酶（RSK）介導(dǎo)的機(jī)制促進(jìn)體外培養(yǎng)的鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因突變的黑素瘤細(xì)胞增殖，而聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑則可在體內(nèi)抑制上述突變細(xì)胞的生長，提示聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍與血管內(nèi)皮生長因子抑制劑可能對BRAF突變型黑素瘤有治療作用［19］。目前尚無應(yīng)用二甲雙胍治療黑素瘤的臨床研究報(bào)告。

2.鱗狀細(xì)胞癌：有研究證實(shí)，二甲雙胍顯著抑制nu/nu小鼠體內(nèi)人類表皮A431腫瘤移植物的生長，其機(jī)制可能是通過抑制核因子kB（NF-kB）和mTOR信號通路抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖［20］。另一項(xiàng)研究表明，褪黑激素和二甲雙胍均能抑制由苯基嘌呤誘導(dǎo)的雌性小鼠皮膚癌變及脂質(zhì)過氧化［21］。此外，二甲雙胍可以通過AMPK依賴機(jī)制和AMPK非依賴機(jī)制防止致癌物誘導(dǎo)的癌前病變向口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展［22］。最近的研究顯示，AMPK可促進(jìn)DNA修復(fù)、調(diào)控細(xì)胞增殖，二甲雙胍可以激活A(yù)MPK通路從而抑制皮膚腫瘤［23］。該研究還通過UVB照射小鼠誘發(fā)皮膚腫瘤，結(jié)果顯示局部或系統(tǒng)應(yīng)用二甲雙胍均可預(yù)防新發(fā)腫瘤，并能抑制已有腫瘤的發(fā)展［23］。目前未見二甲雙胍治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的臨床研究報(bào)告。

三、二甲雙胍與銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，二甲雙胍在銀屑病中的治療機(jī)制尚未完全闡明。有研究表明，二甲雙胍可以上調(diào)HaCaT細(xì)胞內(nèi)AMPK和磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）的水平，并通過絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路顯著抑制體外角質(zhì)形成細(xì)胞增殖［24］。早在20世紀(jì)70年代，就有報(bào)道稱2例銀屑病患者在經(jīng)苯乙雙胍治療后銀屑病皮損獲得改善［25］。與此相悖的是，2003年Koca等［26］報(bào)道了1例繼發(fā)于二甲雙胍的銀屑病樣藥疹，此患者除鹽酸二甲雙胍外未服用其他藥物，無個(gè)人及家族銀屑病史，在停用二甲雙胍5周后皮損消退。在2008年，一項(xiàng)納入了36 702例初次診斷的銀屑病患者的研究顯示，長期應(yīng)用二甲雙胍可降低銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［27］。

四、二甲雙胍的皮膚不良反應(yīng)

除上文中提到的銀屑病樣藥疹外，二甲雙胍誘發(fā)了3例白細(xì)胞碎裂性血管炎，患者停用二甲雙胍后皮損顯著改善，而再次服用后白細(xì)胞碎裂性血管炎復(fù)發(fā)［1］。3例患者在服用二甲雙胍后出現(xiàn)光感性皮炎，停用二甲雙胍后皮損均消退，其中1例患者二甲雙胍激發(fā)試驗(yàn)陽性［28］。1例女性糖尿病患者口服二甲雙胍2周后出現(xiàn)扁平苔蘚［29］，另1例糖尿病患者在服用二甲雙胍后發(fā)生了大皰性扁平苔蘚［30］。1例女性患者在服用二甲雙胍后面部出現(xiàn)玫瑰痤瘡樣皮疹，其治療過程中偶然停用二甲雙胍后皮損減輕，再次服用二甲雙胍皮損加重，完全停用二甲雙胍1月后皮損完全消退［31］。

五、結(jié)語

二甲雙胍作為一種經(jīng)濟(jì)、安全、有效的藥物，除在代謝、血管和生殖系統(tǒng)疾病中的治療作用外，其對多種皮膚疾病，尤其是與具有高胰島素血癥和雄激素過多癥相關(guān)的皮膚病治療有效，但應(yīng)用時(shí)也應(yīng)注意其不良反應(yīng)。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.029

250012濟(jì)南，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科

孫青，Email：sunqing7226@163.com

2015-05-19）

（本文編輯：吳曉初）