楊坤　刁天喜

1.軍事醫(yī)學科學院衛(wèi)生勤務與醫(yī)學情報研究所醫(yī)務部，北京100850；2.解放軍第三○二醫(yī)院醫(yī)務部，北京100039

美國禽流感病毒研究監(jiān)管分析與啟示

楊坤1，2刁天喜1

1.軍事醫(yī)學科學院衛(wèi)生勤務與醫(yī)學情報研究所醫(yī)務部，北京100850；2.解放軍第三○二醫(yī)院醫(yī)務部，北京100039

美國政府生命科學兩用性研究監(jiān)管政策可以有效地管理誤用科學研究周期產生的風險，但是有待于進一步完善。兩用性研究存在不可靠甚至矛盾的問題，其監(jiān)管困難重重。美國高危病原體研究監(jiān)管主要依靠生命科學團體的自我管理；加強禽流感病毒研究監(jiān)管已經成為國際共識，美國注重實驗室意外釋放和故意謬用的雙重風險；本研究通過文獻調研、情報追蹤、系統(tǒng)分析和經典案例法，對美國政府研究監(jiān)管措施進行了系統(tǒng)梳理與分析，探討禽流感病毒等高危病原體研究發(fā)展和監(jiān)管趨勢。

禽流感病毒；高危病原體；研究監(jiān)管；管理措施

當今世界，生物技術的發(fā)展日新月異，生命科學研究不斷發(fā)展，研究成果極大推動了社會的發(fā)展和進步，因此具有廣闊的發(fā)展前景。但是，這同時也給人類和動植物安全與健康帶來諸多隱患。禽流感病毒是一種重要的烈性病原體，近來發(fā)達國家高度重視禽流感病毒研究，不斷取得重大研究進展。2005年美軍科學家成功再造了1918年西班牙禽流感病毒，2011年美國、荷蘭、日本等國科學家成功對禽流感病毒H5N1基因進行改造，使其具有人際間傳播的能力。科學家已經能夠對禽流感病毒進行設計、改構甚至再造，若不加強監(jiān)管將構成巨大的生物安全隱患。近年來，以合成生物學、基因組學、靶向給藥技術以及使能技術等領域為代表的生物技術不斷取得發(fā)展，引起了社會的廣泛關注。

1　兩用性研究爭議

1.1禽流感病毒H5N1研究爭議

2011年12月，美國威斯康星大學Kawaoka和荷蘭鹿特丹醫(yī)學中心Fouchier領導的研究團隊分別開展的禽流感病毒H5N1基因突變研究引發(fā)全球關注［1］。Kawaoka研究團隊是將禽流感病毒H5N1血凝素基因與2009年流行的禽流感病毒H1N1基因進行融合，構建了一種傳播性更強、致死性較弱的新型病毒［2］；Fouchier研究團隊則是構建了一種可以直接在雪貂之間進行傳播、致死性更強的H5N1病毒突變株［3］。兩項研究目的是了解基因變異是否能使H5N1病毒可在人群間通過空氣進行傳播。相關研究論文描述了研究人員如何使禽流感病毒H5N1在哺乳動物之間傳播性更強，這可能為引發(fā)流感大流行提供路線圖；公共衛(wèi)生專家認為，刪減的關鍵細節(jié)對于禽流感H5N1暴發(fā)以及藥物、疫苗開發(fā)具有重大意義。兩項研究分別直接和間接地受到美國過敏和感染病研究所（NIAID）資金資助，類似的研究稱之為兩用性研究。兩用性最初指的是某些材料、信息和技術既應用于軍事領域又應用于民事領域，目前兩用性術語不僅包括軍事和民用目的，而且越來越多地應用于有害的謬用和和平的目的。由于科學家經常開展類似的傳播性基因變異研究，NIAID資助研究評審專家沒有考慮到兩用性問題，美國大學生物安全委員會和荷蘭也批準了該項研究；這類評審專家通常關注實驗室生物安全，而不是兩用性問題。

1.2美國NSABB建議爭議

鑒于Kawaoka等和Fouchier等研究有害的謬用和有益的應用兩用性，2011年12月20日美國政府宣布，美國國家生物安全咨詢委員會（NSABB）建議兩個研究小組在《自然》和《科學》雜志刊登相關研究論文時，刪減關鍵細節(jié)，發(fā)表全文，提出了“需要嚴格審查，限制性發(fā)表”的建議［4］；NSABB無強制性權力，僅提供咨詢建議。NSABB建議引發(fā)廣泛爭議，相當多的科學家對政府干預科研成果發(fā)表表示憤怒，認為這破壞了科學界“學術開放”的基本規(guī)則。由于NSABB建議非常寬泛，研究人員和期刊編輯難以具體實施，研究人員和期刊編輯同意NSABB建議的前提是美國政府提出有效的限制性信息共享機制，允許負責任的科學家獲取刪減的信息［5］。包括WHO在內的其他利益相關者也不接受NSABB的觀點［6］?？茖W團體內部也發(fā)生分歧。一些科學家反對NSABB建議，認為這有悖于科學精神，另外一些科學家贊同NSABB建議，認為科學不應該為生物恐怖引發(fā)流感大流行提供路線圖。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）要求作者對論文進行修改，補充不同利益相關者爭議的信息后，2012年3月NSABB對兩項研究進行了復審，改變了最初的立場，建議兩篇論文全文公開發(fā)表［7］。

2005年，美國NSABB對Tumpey等和Taubenberger等在1918年西班牙流感病毒復活和重構的研究進行評審。在評估研究科學性、公共衛(wèi)生意義、謬用風險、科學家和公眾交流研究的益處以及限制公眾獲取研究信息的后果等多方面因素基礎上，NSABB建議補充有關病原體處理采取的保護性措施和研究的公共衛(wèi)生益處等相關信息后，同意公開發(fā)表［8］。

1.3兩用性研究監(jiān)管難題

美國國會、政府（由總統(tǒng)領導的行政部門）和其他利益相關者目前正考慮類似兩用性研究成果相關出版政策是否能平衡潛在的風險和益處。首先，要識別兩用性研究。美國政府須開發(fā)嚴格的、潛在危險的“兩用性”研究評估（甚至可能是限制）監(jiān)管程序，在研究開始前就實施“兩用性”評審。其次，美國政府需開發(fā)出有效的限制性信息共享（獲?。C制，允許有合法需求的科學家獲取刪減的關鍵研究細節(jié)。除信息分級保密外，美國政府尚沒有其他法律手段限制信息流動。NIH不開展保密研究，美國官員會找到可靠的辦法，比如通過安全訪問的網站，或通過大使館分發(fā)標記的紙質印本，但是這些措施并不能永遠真正起作用。NIH國家過敏和傳染病研究所（NIAID）主任Fauci認為，目前尚沒有完美的解決辦法，甚至沒有好的解決辦法［9］。再次，美國NSABB建議可能破壞2011年5月WHO世界衛(wèi)生大會通過的《流感大流行性防范框架》全球協(xié)議，該框架要求參與禽流感病毒H5N1研究的科學家應通過WHO的“全球流感監(jiān)測網絡”分享病毒樣本和研究信息。1975年美國加利福利亞Asilomar會議后，科學家通過了對生物技術研究采取嚴格管制的提議，制訂出重組DNA技術研究安全指南。美國NSABB主席Keim認為，生命科學研究又到了一個Asilomar時刻。目前開發(fā)有效的刪減信息共享機制非常困難。2012年初，全球科學家暫停禽流感病毒研究，為制訂相應措施提供寶貴的時間。

禽流感病毒H5N1傳播性研究爭議跨越傳統(tǒng)政策領域，同時涉及安全、科學、衛(wèi)生、出口和國際政策。基于該問題的復雜性，一套優(yōu)先政策可能對另外的優(yōu)先政策產生負面的影響。比如，安全最大化意味著危害公共衛(wèi)生和妨礙科學進展，科學進展最大化可能導致安全風險，因此決策者應建立監(jiān)管框架，更有效地利用兩用性研究的益處，同時降低潛在的風險。

2　美國監(jiān)管措施

盡管Kawaoka等和Fouchier等研究論文最終公開發(fā)表，但禽流感病毒H5N1基因改造研究和美國NSABB監(jiān)管建議的多方面不一致，并由此產生的爭議表明國際社會生命科學兩用性研究的監(jiān)管上存在缺失，為保證相關研究安全和為各利益相關者提供明確指導，近年來美國聯(lián)邦政府制訂了相關的生物安全和生物安保指南。

2.1美國生命科學兩用性研究監(jiān)管政策

《美國政府生命科學兩用性研究監(jiān)管政策》于2012年3月29日由NSABB發(fā)布，并于2014年9月24日由美國政府正式發(fā)布，對美國生命科學兩用性研究監(jiān)管政策進行了有效補充［10-11］。根據美國政府政策定義，根據目前的理解，生命科學兩用性研究是一種對誤用或者濫用生命科學研究所產生的不利影響的研究，影響的方面可涉及植物、動物、環(huán)境、材料、公共衛(wèi)生和安全或國家安全等多個領域。

美國生命科學兩用性研究監(jiān)管政策重點關注的部分是那些具有較高潛在風險的研究，這類研究主要涉及15種生物制劑、毒素。這15種生物制劑及毒素包括7種病毒：高致病性禽流感病毒、口蹄疫病毒、新發(fā)埃博拉病毒、馬爾堡病毒、1918年流感病毒的重建病毒、天花病毒（包括輕重兩型）；6種細菌：炭疽桿菌、土拉弗氏菌、鼠疫耶爾森菌、鼻疽單孢菌、類鼻疽伯克氏菌及產毒肉毒桿菌；1種毒素：肉毒毒素。此外，該政策還關注7類兩用性研究，包括：①可增強生物制劑和相關毒素危害性的研究；②增強生物制劑及生物毒素穩(wěn)定性及傳播能力的研究；③提高生物制劑及生物毒素抵抗外界不利條件的能力的研究；④提高宿主對生物制劑或毒素易感性的研究；⑤對個體免疫系統(tǒng)防護能力造成破壞的研究；⑥改變生物制劑或毒素易感宿主范圍的研究；⑦對已消滅的生物制劑或毒素進行生產及重組的研究。

美國政府提出的生命科學兩用性研究監(jiān)管政策中明確了聯(lián)邦和機構的監(jiān)管程序和職責，政策中要求美國聯(lián)邦部門和相關機構在開展或資助生命科學研究前，須評估其是否屬于兩用性研究，在基于風險評估的基礎上制訂風險降低措施［12］。美國機構監(jiān)管政策自2015年9月24日起正式生效。

2.2美國禽流感病毒H5N1研究資助決策指導框架

美國衛(wèi)生和人類服務部（DHHS）是流感研究的主要資助機構，針對兩用性研究問題，制訂了高致病性禽流感病毒H5N1研究資助決策指導框架（DHSS政策框架）［13］。美國DHHS政策框架要求對相關研究方案進行資助機構評審甚至是部級別評審，決定DHHS資助的可接受性。美國禽流感病毒H5N1研究資助指導準則：①預期通過自然進化能產生這種病毒；②研究解決的學術問題具有重大公共衛(wèi)生意義；③無其他可行的、風險更低的方法解決同樣的學術問題；④實驗室工作人員和公眾的生物安全風險能充分減輕和管理；⑤生物安保風險能充分減輕和管理；⑥預期研究信息可廣泛共享，實現其潛在的公共衛(wèi)生益處；⑦研究資助機制有利于對研究活動和交流進行適當監(jiān)管。

2.3美國管制生物劑管理做出重大調整

美國管制生物劑法規(guī)（SAR）要求對持有、使用和運輸可能危及公共衛(wèi)生安全、動物或植物健康的病原體或毒素進行嚴格管理，于2002年12月發(fā)布病原體或毒素管制清單，隨后不斷修訂。2012年10月5日美國農業(yè)部、衛(wèi)生和公眾服務部分別在《Federal Register》上發(fā)布最新管制劑管理規(guī)定，大幅精簡了管制生物劑清單，明確了13種重點管控的“1類生物劑”，加強人員監(jiān)管與物理防護［14］。新版管制生物劑清單中，已經不再區(qū)分禽流感病毒是否具有高致病性，而是將所有禽流感病毒均納入管制范圍，就是對禽流感病毒H5N1基因改造等兩用性研究問題做出的及時反應。

3　分析與啟示

生物技術具有雙刃性，生命科學兩用性研究對國家的發(fā)展和安全產生正反兩方面的影響，給國家生物安全帶來嚴峻挑戰(zhàn)。在生命科學兩用性監(jiān)管政策的指定上，美國采用政府介入監(jiān)管審查的方式，這對我國生命科學研究和兩用性生物技術的發(fā)展具有重要啟示。

第一，美國兩用性研究監(jiān)管政策并不完善。包括美國DHHS框架在內，美國政府出臺的監(jiān)管政策可以有效地管理從提交申請到研究結論整個研究周期中存在的誤用風險。但是，該監(jiān)管政策不是解決禽流感病毒H5N1基因改造傳播性研究等兩用性研究風險問題的最佳方案。為了降低研究機構的監(jiān)管負擔，防止對合法研究和無害研究的過度鑒定，美國政府明確限制了監(jiān)管范圍。但是，該政策不能監(jiān)管一些經典兩用性研究，并且與聯(lián)邦政府管制計劃有重復內容，因此，其可實現性仍有待觀察［15-16］；此外，美國政府政策監(jiān)管界限并不明確，且違背了國家安全決策指令（NSDD）和其他國家安全政策，其可行性受到質疑［12］。

美國DHHS政策框架為禽流感病毒研究設置了相當多的限制，其中最主要的限制措施是要求禽流感病毒“功能獲得性”試驗必須具有重大的公共衛(wèi)生意義，并且無其他方法可以替代，此外研究人員必須證明實驗室人造流感病毒“預期可通過自然進化產生”的標準定的太高，不太符合實際。究竟要提供怎樣的證據？何時才代表可預期？沒有人能做出明確回答［17］。此外，美國新版管制生物劑管理規(guī)定要求過于繁瑣，可能會使很多實驗室放棄參與聯(lián)邦管制生物劑計劃，州一級的公共衛(wèi)生實驗室可能無法滿足新規(guī)定的安全要求。

美國管制劑法規(guī)（SAR）強調微生物本身的獲取，針對病原體本身的故意謬用，而美國兩用性研究監(jiān)管政策和美國DHHS資助決策指導框架，針對的是研究所產生的信息或知識。前者是屬于法律層面，而后者主要是科學團體和監(jiān)管機構的共識，美國兩用性研究的風險監(jiān)管目前主要依靠科學團體的自我管理。

第二，美國禽流感病毒研究監(jiān)管可能不會產生多大影響。一些生物安全倡導者欲建立全球專家小組對具有潛在的大流行性病原研究進行評審，類似于WHO天花研究專家小組，可直接否決某些提議的研究，但是并不是最有利于科學［18］。WHO擔心，禽流感病毒H5N1研究引發(fā)爭議所帶來的潛在的負面影響。2003年禽流感病毒H5N1流行以來，一些國家對WHO禽流感病毒樣本和研究益處共享機制提出質疑，印度尼西亞甚至暫停參與，刪減禽流感病毒H5N1研究論文可能違反了2011年5月WHO世界衛(wèi)生大會通過的《流感大流行性防范框架》全球協(xié)議。

美國兩用性研究問題的解決方案是拓展和強化已在幾所重點大學以及在美國NIH和CDC等機構研究人員實施的基于調查表的篩查系統(tǒng)，調查表要求研究人員填寫有關研究是否可“增強生物劑或毒素的有害性后果”（如增加傳播性），隨后表格由機構生物安全委員會（IBC）進行評審，提出修改意見。Asilomar會議后美國建立IBC，負責監(jiān)管DNA研究。目前美國大部分機構生物安全委員會（全美大約700個）缺乏必要的評審專家，而且現有的調查表措辭寬泛，可能妨礙科學研究。研究表明兩用性研究僅為少數（2009年以來，美國NIH篩查了3444項院內DNA研究項目，僅2項研究需要額外的評審），但是不能成為不進行兩用性研究篩查的借口。如果嚴格遵守篩查程序，Kawaoka和Fouchier兩項研究能夠更早些得到明確的識別和標記［19］。

第三，美國政府注重實驗室生物安全的意外和故意誤用的雙重風險。過分強調生物恐怖主義可能轉移科學家的注意力，忽視新構建病毒株實驗室意外釋放的風險［19］。2003年亞洲實驗室引發(fā)了3次小型的SARS流行。20世紀70年代，隨著重組DNA技術的出現，生物安全爭論的重點是意外釋放。1975年Asilomar會議后，美國聯(lián)邦和研究機構開始對重組DNA研究進行監(jiān)管，按照預期的潛在風險，強制實施特定的生物和物理防護措施，最大限度地降低基因改造因子意外釋放的潛在風險。盡管故意誤用風險較高，但是很對學者推測高傳播性和致病性生物因子相關研究，意外釋放風險令人關切，因此資助機構和研究機構要特別關注防護措施的有效性，最大限度地降低意外或故意釋放的風險。所有實驗室工作人員須接受嚴格培訓和監(jiān)管，確保生物安全［20］。實驗室基因改造禽流感病毒H5N1意外釋放，可能引發(fā)“不值得冒險的研究”的質疑。受近期美國CDC實驗室意外事故的影響，2014年10月16日，美國政府發(fā)布公告，暫停流感病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS）、SARS病毒等使其更具傳播性或致死性的功能獲得性研究的聯(lián)邦經費，以便制訂相關的風險評估政策［21］。

第四，加強生命科學兩用性研究監(jiān)管。近年來我國對包括烈性病原體在內的病原體相關研究的投入力度不斷加大，特別是《艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治》國家科技重大專項實施以來，國家和軍隊病原體研究工作得到了明顯加強，其中相當多的研究屬于兩用性研究。相關研究帶來的生物安全隱患不斷增加，包括信息、技術、知識、技巧等故意謬用以及實驗室生物安全意外事故，須切實加強生命科學兩用性研究的監(jiān)管，包括加強對兩用性研究資助的監(jiān)管。生命科學兩用性研究監(jiān)管是一個復雜的系統(tǒng)工程，既要考慮生命科學領域的科技發(fā)展給我國社會經濟發(fā)展帶來的益處，又要關注兩用性研究給我國國家安全帶來的風險，如何在益處和風險兩者之間達到合理的平衡面臨巨大挑戰(zhàn)。因此，病原體研究尤其是烈性病原體研究必須加強論證研究，借鑒國內外在監(jiān)管兩用性政策和行動得到的經驗，結合我國的國情，探討和研究我國生命科學兩用性監(jiān)管工作和方法，提出可行的監(jiān)管政策，加強我國科學研究兩用性監(jiān)管管理，從而不斷提升我國生物安全建設能力。

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Analysis and enlightenment of United States measure for oversight of highly pathogenic H5N1 virus research

YANG Kun1，2DIAO Tianxi1
1.Department of Medical Administration，Institute of Health Service and Medical Information，Academy of Military Medical Sciences，Beijing100850，China；2.Department of Medical Administration，Hospital 302 of PLA，Beijing100039，China

Although the policy for oversight of life sciences dual use research，released by the US government，can manage the risks of potential misuse throughout the research lifecycle effectively，it need to be further improved.There were the existence of unreliable or even contradictory problem and the regulatory difficulties about dual use research. In the USA，the oversight of status quo mainly relies on self-governance in the scientific community.There is the international consensus on the increase of oversight of high-consequence pathogens research，which paid more attention to the dual risk of laboratory accidental release and deliberate misuse about high-consequence pathogens research in the United States.We performed literature retrieval，information tracking，comprehensive analysis and typical case analysis，and reviewed and analyzed the United States Government measures to discuss the future and oversight of high-consequence pathogens research by analyzing the policies.

Avian influenza virus；High-consequence pathogens；Research oversight；Management measures

R373.1

A

1673-7210（2015）12（b）-0153-05

2015-04-23本文編輯：關婧）

楊坤（1979-），男，博士；研究方向：科研管理。

刁天喜（1966-），博士，博士研究生導師，研究員；研究方向：軍事醫(yī)學發(fā)展戰(zhàn)略。